Vers une meilleure compréhension de la machinerie de l'autophagie pour l'identification de nouveaux biomarqueurs potentiels et de cibles thérapeutiques dans la maladie de Crohn - Étude TOPIC (TOPIC)

La maladie de Crohn (MC) fait partie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MII) touchant plus de 2 millions d'individus en Amérique du Nord et 3,2 millions en Europe avec un taux d'incidence croissant dans les pays nouvellement industrialisés connaissant une occidentalisation du mode de vie (1). Cette maladie hautement invalidante affecte la vie des patients de plusieurs manières avec des complications graves nécessitant une intervention chirurgicale pour la moitié d'entre eux et est responsable de charges économiques considérables (2,3). Des décennies de recherche ont montré que la pathogenèse de la MC est déterminée par des réponses immunitaires inappropriées envers le microbiote luminal chez des hôtes génétiquement sensibles. Des études d'association pangénomiques (GWAS) ont identifié l'autophagie comme l'une des principales voies associées à la susceptibilité à la MC (4-6). L'autophagie est un processus dynamique du catabolisme lysosomal, appelé flux d'autophagie, qui est crucial pour dégrader et recycler les composants cytosoliques obsolètes et délétères de la cellule (7). L’autophagie est également le principal processus cellulaire autonome permettant de combattre les micro-organismes intracellulaires en les dégradant et en contribuant aux réponses immunitaires antimicrobiennes de l’hôte. Cependant, les conséquences fonctionnelles des polymorphismes affectant les gènes associés à l'autophagie sur le processus dynamique de l'autophagie et son impact réel sur la pathogenèse de la MC restent largement inconnus. De plus, la MC est associée à une dysbiose du microbiote intestinal, comme en témoigne la prévalence plus élevée de l’AIEC (une bactérie éliminée par autophagie) dans la muqueuse iléale des patients atteints de MC (8-10). Par conséquent, un défaut d’autophagie, lié aux SNP de l’autophagie, pourrait contribuer à la dysbiose liée à la MC ainsi qu’à l’activité et à la gravité de la MC.

Au-delà, les anomalies du flux de l'autophagie associées à la CD peuvent affecter la composition des cargaisons autophagiques, ainsi que celle d'autres voies vésiculaires, telles que les exosomes, connues pour influencer l'autophagie. Ces déficiences pourraient affecter à plus long terme à la fois les activités cellulaires et les réponses immunitaires, en particulier dans les cellules présentant l'antigène, qui pilotent les réponses immunitaires de l'hôte.

Le projet TOPIC concerne la recherche translationnelle, dans laquelle nous prévoyons de générer une cohorte prospective de patients atteints de MC offrant l'opportunité unique de collecter des données cliniques, d'analyser simultanément le flux de l'autophagie, les variantes génétiques d'intérêt (à partir d'échantillons de sang) et le microbiote intestinal (à partir d'échantillons de sang). échantillons intestinaux) et permettant de réaliser des études plus fondamentales. Les résultats de la partie fondamentale permettront une meilleure compréhension de la physiopathologie de la MC, et à terme une meilleure prise en charge de ces patients.