PER una migliore comprensione del meccanismo dell'autofagia per l'identificazione di potenziali nuovi biomarcatori e bersagli terapeutici nella malattia di Crohn - Studio TOPIC (TOPIC)

La malattia di Crohn (CD) appartiene alle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) che colpiscono oltre 2 milioni di individui nel Nord America e 3,2 milioni in Europa, con un tasso di incidenza crescente nei paesi di nuova industrializzazione che sperimentano un'occidentalizzazione dello stile di vita (1). Questa malattia altamente invalidante influisce in vari modi sulla vita dei pazienti, con gravi complicazioni che richiedono l'intervento chirurgico per la metà di essi ed è responsabile di notevoli oneri economici (2,3). Decenni di ricerca hanno dimostrato che la patogenesi della CD è determinata da risposte immunitarie inappropriate verso il microbiota luminale in ospiti geneticamente suscettibili. Studi di associazione sull'intero genoma (GWAS) hanno identificato l'autofagia come uno dei principali percorsi associati alla suscettibilità alla CD (4-6). L'autofagia è un processo dinamico del catabolismo lisosomiale, chiamato flusso autofagico, che è cruciale per degradare e riciclare componenti citosolici obsoleti e deleteri della cellula (7). L’autofagia è anche il principale processo cellulare autonomo per combattere i microrganismi intracellulari degradandoli e contribuendo alle risposte immunitarie antimicrobiche dell’ospite. Tuttavia, le conseguenze funzionali dei polimorfismi che colpiscono i geni associati all'autofagia sul processo dinamico dell'autofagia e il suo reale impatto sulla patogenesi della CD rimangono in gran parte sconosciuti. Inoltre, la CD è associata a una disbiosi del microbiota intestinale, come esemplificato dalla maggiore prevalenza di AIEC (un batterio eliminato mediante autofagia) nella mucosa ileale dei pazienti con CD (8-10). Pertanto, il difetto dell'autofagia, collegato agli SNP dell'autofagia, potrebbe contribuire alla disbiosi correlata al CD e all'attività e alla gravità del CD.

Inoltre, le anomalie associate alla CD del flusso autofagico possono influenzare la composizione dei carichi autofagici, così come quella di altri percorsi vescicolari, come gli esosomi, noti per influenzare l'autofagia. Questi disturbi potrebbero influenzare a lungo termine sia le attività cellulari che le risposte immunitarie, soprattutto nelle cellule che presentano l’antigene, che guidano le risposte immunitarie dell’ospite.

Il progetto TOPIC riguarda la ricerca traslazionale, nella quale intendiamo generare una potenziale coorte di pazienti con celiachia rinunciando all'opportunità unica di raccogliere dati clinici, di analizzare simultaneamente il flusso autofagico, le varianti genetiche di interesse (da campioni di sangue) e il microbiota intestinale (da campioni intestinali) e consentendo di eseguire studi più fondamentali. I risultati della parte fondamentale consentiranno una migliore comprensione della fisiopatologia della malattia celiaca e, in definitiva, una migliore gestione di questi pazienti.