NAAR een beter begrip van de autofagie-machines voor de identificatie van potentiële nieuwe biomarkers en therapeutische doelen bij de ziekte van Crohn - TOPIC-onderzoek (TOPIC)

De ziekte van Crohn (CD) behoort tot de chronische inflammatoire darmziekten (IBD) die meer dan 2 miljoen mensen in Noord-Amerika en 3,2 miljoen mensen in Europa treffen, met een toenemende incidentie in nieuw geïndustrialiseerde landen waar een verwestersing van de levensstijl plaatsvindt (1). Deze zeer invaliderende ziekte beïnvloedt het leven van patiënten op verschillende manieren, met ernstige complicaties die bij de helft van hen een operatie vereisen en verantwoordelijk is voor aanzienlijke economische lasten (2,3). Tientallen jaren van onderzoek hebben aangetoond dat de pathogenese van de ziekte wordt bepaald door ongepaste immuunreacties op de luminale microbiota in genetisch gevoelige gastheren. Genoombrede associatiestudies (GWAS) hebben autofagie geïdentificeerd als een van de belangrijkste routes die verband houden met de gevoeligheid voor coeliakie (4-6). Autofagie is een dynamisch proces van het lysosomale katabolisme, autofagieflux genoemd, dat cruciaal is voor het afbreken en recyclen van verouderde en schadelijke cytosolische componenten van de cel (7). Autofagie is ook het belangrijkste cel-autonome proces om intracellulaire micro-organismen te bestrijden door ze af te breken en door bij te dragen aan de antimicrobiële immuunreacties van de gastheer. De functionele consequenties van polymorfismen die autofagie-geassocieerde genen beïnvloeden op het dynamische proces van autofagie en de werkelijke impact ervan op de pathogenese van CD blijven echter grotendeels onbekend. Bovendien wordt CD geassocieerd met een dysbiose van de darmmicrobiota, zoals geïllustreerd door de hogere prevalentie van AIEC (een bacterie die wordt geëlimineerd door autofagie) in het ileale slijmvlies van CD-patiënten (8-10). Daarom zou een autofagiedefect, gekoppeld aan autofagie-SNP's, kunnen bijdragen aan CD-gerelateerde dysbiose en aan CD-activiteit en ernst.

Daarnaast kunnen CD-geassocieerde afwijkingen van de autofagieflux de samenstelling van de autofagische ladingen beïnvloeden, evenals die van andere vesiculaire routes, zoals exosomen, waarvan bekend is dat ze autofagie beïnvloeden. Deze stoornissen kunnen op langere termijn zowel de celactiviteiten als de immuunreacties beïnvloeden, vooral in antigeenpresenterende cellen, die de immuunreacties van de gastheer aansturen.

Het TOPIC-project betreft translationeel onderzoek, waarin we van plan zijn een prospectief cohort van CD-patiënten te genereren, waarbij we de unieke kans opgeven om klinische gegevens te verzamelen, om tegelijkertijd de autofagie-flux, genetische varianten van belang (uit bloedmonsters) en de darmmicrobiota (uit bloedmonsters) te analyseren. darmmonsters) en maakt het mogelijk meer fundamentele onderzoeken uit te voeren. De resultaten van het fundamentele deel zullen een beter begrip van de pathofysiologie van coeliakie mogelijk maken, en uiteindelijk een beter management van deze patiënten.