Rumo a uma melhor compreensão da maquinaria de autofagia para a identificação de novos biomarcadores potenciais e alvos terapêuticos na doença de Crohn - Estudo TOPIC (TOPIC)

A doença de Crohn (DC) pertence a doenças inflamatórias intestinais crónicas (DII) que afectam mais de 2 milhões de indivíduos na América do Norte e 3,2 milhões na Europa, com uma taxa de incidência crescente em países recentemente industrializados que experimentam uma ocidentalização do estilo de vida (1). Esta doença altamente incapacitante afecta a vida dos pacientes de diversas maneiras, com complicações graves que requerem cirurgia para metade deles e é responsável por encargos económicos consideráveis ​​(2,3). Décadas de pesquisa demonstraram que a patogênese da DC é determinada por respostas imunes inadequadas à microbiota luminal em hospedeiros geneticamente suscetíveis. Estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram a autofagia como uma das principais vias associadas à suscetibilidade à DC (4-6). A autofagia é um processo dinâmico do catabolismo lisossomal, denominado fluxo de autofagia, que é crucial para degradar e reciclar componentes citosólicos obsoletos e deletérios da célula (7). A autofagia também é o principal processo celular autônomo para combater microrganismos intracelulares, degradando-os e contribuindo para as respostas imunes antimicrobianas do hospedeiro. No entanto, as consequências funcionais dos polimorfismos que afetam os genes associados à autofagia no processo dinâmico da autofagia e seu real impacto na patogênese da DC permanecem em grande parte desconhecidos. Além disso, a DC está associada a uma disbiose da microbiota intestinal, como exemplificado pela maior prevalência de AIEC (uma bactéria eliminada por autofagia) na mucosa ileal de pacientes com DC (8-10). Assim, o defeito da autofagia, ligado aos SNPs da autofagia, poderia contribuir para a disbiose relacionada à DC e para a atividade e gravidade da DC.

Além disso, anormalidades do fluxo autofágico associadas à DC podem afetar a composição das cargas autofágicas, bem como a de outras vias vesiculares, como os exossomos, conhecidos por influenciar a autofagia. Estas deficiências podem afectar a longo prazo tanto as actividades celulares como as respostas imunitárias, especialmente nas células apresentadoras de antigénios, que impulsionam as respostas imunitárias do hospedeiro.

O projeto TOPIC diz respeito à pesquisa translacional, na qual pretendemos gerar uma coorte prospectiva de pacientes com DC, abrindo mão da oportunidade única de coletar dados clínicos, de analisar simultaneamente o fluxo de autofagia, variantes genéticas de interesse (de amostras de sangue) e microbiota intestinal (de amostras intestinais) e permitindo realizar estudos mais fundamentais. Os resultados da parte fundamental permitirão uma melhor compreensão da fisiopatologia da DC e, em última análise, um melhor manejo desses pacientes.