Hacia una mejor comprensión de la maquinaria de autofagia para la identificación de posibles nuevos biomarcadores y objetivos terapéuticos en la enfermedad de Crohn: estudio TOPIC (TOPIC)

La enfermedad de Crohn (EC) pertenece a las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (EII) que afectan a más de 2 millones de personas en América del Norte y 3,2 millones en Europa, con una tasa de incidencia creciente en los países recientemente industrializados que experimentan una occidentalización del estilo de vida (1). Esta enfermedad altamente incapacitante afecta la vida de los pacientes de varias maneras, con complicaciones graves que requieren cirugía en la mitad de ellos y es responsable de cargas económicas considerables (2,3). Décadas de investigación demostraron que la patogénesis de la EC está determinada por respuestas inmunes inapropiadas hacia la microbiota luminal en huéspedes genéticamente susceptibles. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado la autofagia como una de las principales vías asociadas con la susceptibilidad a la EC (4-6). La autofagia es un proceso dinámico del catabolismo lisosomal, llamado flujo de autofagia, que es crucial para degradar y reciclar los componentes citosólicos obsoletos y nocivos de la célula (7). La autofagia es también el principal proceso celular autónomo para combatir los microorganismos intracelulares degradándolos y contribuyendo a las respuestas inmunes antimicrobianas del huésped. Sin embargo, las consecuencias funcionales de los polimorfismos que afectan a los genes asociados a la autofagia en el proceso dinámico de la autofagia y su impacto real en la patogénesis de la EC siguen siendo en gran medida desconocidas. Además, la EC se asocia con una disbiosis de la microbiota intestinal, como lo ejemplifica la mayor prevalencia de AIEC (una bacteria eliminada por autofagia) en la mucosa ileal de pacientes con EC (8-10). Por lo tanto, el defecto de la autofagia, relacionado con los SNP de la autofagia, podría contribuir a la disbiosis relacionada con la EC y a la actividad y gravedad de la EC.

Más allá, las anomalías del flujo de autofagia asociadas con la CD pueden afectar la composición de las cargas autofágicas, así como la de otras vías vesiculares, como los exosomas, que se sabe que influyen en la autofagia. Estas deficiencias podrían afectar a largo plazo tanto a las actividades celulares como a las respuestas inmunitarias, especialmente en las células presentadoras de antígenos, que impulsan las respuestas inmunitarias del huésped.

El proyecto TOPIC se refiere a una investigación traslacional, en la que planeamos generar una cohorte prospectiva de pacientes con EC, brindando la oportunidad única de recopilar datos clínicos, analizar simultáneamente el flujo de autofagia, las variantes genéticas de interés (de muestras de sangre) y la microbiota intestinal (de muestras intestinales) y permitiendo realizar estudios más fundamentales. Los resultados de la parte fundamental permitirán una mejor comprensión de la fisiopatología de la EC y, en definitiva, un mejor manejo de estos pacientes.