Mot en bedre forståelse av autophagy-maskineriet for identifisering av potensielle nye biomarkører og terapeutiske mål ved Crohns sykdom - TEMA-studie (TOPIC)

Crohns sykdom (CD) tilhører kroniske inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) som rammer over 2 millioner individer i Nord-Amerika og 3,2 millioner i Europa med en økende forekomst i nylig industrialiserte land som opplever en vestliggjøring av livsstil (1). Denne svært invalidiserende sykdommen påvirker pasientenes liv på flere måter med alvorlige komplikasjoner som krever operasjon for halvparten av dem og er ansvarlig for betydelige økonomiske byrder (2,3). Tiår med forskning viste at CD-patogenesen bestemmes av upassende immunresponser mot luminal mikrobiota i genetisk mottakelige verter. Genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) har identifisert autofagi som en av hovedveiene assosiert med mottakelighet for CD (4-6). Autofagi er en dynamisk prosess av lysosomal katabolisme, kalt autofagi-fluks, som er avgjørende for å bryte ned og resirkulere foreldede og skadelige cytosoliske komponenter i cellen (7). Autofagi er også den viktigste celleautonome prosessen for å bekjempe intracellulære mikroorganismer ved å degradere dem, og ved å bidra til antimikrobielle vertsimmunresponser. Imidlertid forblir de funksjonelle konsekvensene av polymorfismer som påvirker autofagi-assosierte gener på den dynamiske prosessen med autofagi og dens virkelige innvirkning på CD-patogenesen stort sett ukjent. I tillegg er CD assosiert med en tarmmikrobiota dysbiose, som eksemplifisert ved den høyere forekomsten av AIEC (en bakterie eliminert ved autofagi) i ileal mucosa hos CD-pasienter (8-10). Derfor kan autofagi-defekt, knyttet til autofagi-SNPer, bidra til CD-relatert dysbiose og til CD-aktivitet og alvorlighetsgrad.

I tillegg kan CD-assosierte abnormiteter av autofagi-fluksen påvirke sammensetningen av de autofagiske lastene, så vel som den av andre vesikulære veier, som eksosomer, kjent for å påvirke autofagi. Disse svekkelsene kan på lengre sikt påvirke både celleaktiviteter og immunresponser, spesielt i antigenpresenterende celler, som driver vertens immunrespons.

TOPIC-prosjektet gjelder translasjonsforskning, der vi planlegger å generere en potensiell kohort av CD-pasienter som gir opp den unike muligheten til å samle inn kliniske data, for å analysere autofagi-fluksen, genetiske varianter av interesse (fra blodprøver) og tarmmikrobiota (fra tarmprøver) og gjør det mulig å utføre mer grunnleggende studier. Resultatene av den grunnleggende delen vil gi en bedre forståelse av patofysiologien til CD, og ​​til slutt bedre behandling av disse pasientene.