TOward a Bättre förståelse av autophagy-maskineriet för identifiering av potentiella nya biomarkörer och terapeutiska mål vid Crohns sjukdom - TOPIC Study (TOPIC)

Crohns sjukdom (CD) tillhör kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) som drabbar över 2 miljoner individer i Nordamerika och 3,2 miljoner i Europa med en ökande incidens i nyligen industrialiserade länder som upplever en västernisering av livsstil (1). Denna mycket invalidiserande sjukdom påverkar patienters liv på flera sätt med svåra komplikationer som kräver operation för hälften av dem och är ansvarig för avsevärda ekonomiska bördor (2,3). Årtionden av forskning visade att CD-patogenes bestäms av olämpliga immunsvar mot luminal mikrobiota i genetiskt mottagliga värdar. Genomomfattande associationsstudier (GWAS) har identifierat autofagi som en av huvudvägarna förknippade med känslighet för CD (4-6). Autofagi är en dynamisk process av den lysosomala katabolismen, kallad autofagiflöde, som är avgörande för att bryta ned och återvinna föråldrade och skadliga cytosoliska komponenter i cellen (7). Autofagi är också den huvudsakliga cellautonoma processen för att bekämpa intracellulära mikroorganismer genom att degradera dem och genom att bidra till antimikrobiella värdimmunsvar. De funktionella konsekvenserna av polymorfismer som påverkar autofagi-associerade gener på den dynamiska processen för autofagi och dess verkliga inverkan på CD-patogenes förblir dock i stort sett okända. Dessutom är CD associerad med en tarmmikrobiota dysbios, vilket exemplifieras av den högre prevalensen av AIEC (en bakterie eliminerad genom autofagi) i ileal slemhinna hos CD-patienter (8-10). Därför kan autofagi defekt, kopplad till autofagi SNP, bidra till CD-relaterad dysbios och till CD-aktivitet och svårighetsgrad.

Utöver det kan CD-associerade abnormiteter av autofagiflödet påverka sammansättningen av de autofagiska lasterna, såväl som andra vesikulära vägar, såsom exosomer, kända för att påverka autofagi. Dessa försämringar kan på längre sikt påverka både cellaktiviteter och immunsvar, särskilt i antigenpresenterande celler, som driver värdens immunsvar.

TOPIC-projektet rör translationell forskning, där vi planerar att generera en potentiell kohort av CD-patienter som ger upp den unika möjligheten att samla in kliniska data, att samtidigt analysera autofagiflödet, genetiska varianter av intresse (från blodprov) och tarmmikrobiota (från från tarmprover) och gör det möjligt att utföra mer grundläggande studier. Resultaten av den grundläggande delen kommer att möjliggöra en bättre förståelse av patofysiologin för CD, och i slutändan bättre hantering av dessa patienter.