Auf dem Weg zu einem besseren Verständnis der AutoPhagie-Maschinerie zur Identifizierung potenzieller neuartiger Biomarker und therapeutischer Ziele bei Morbus Crohn – TOPIC-Studie (TOPIC)

Morbus Crohn (CD) gehört zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), von denen über 2 Millionen Menschen in Nordamerika und 3,2 Millionen in Europa betroffen sind, wobei die Inzidenzrate in Schwellenländern, in denen eine Verwestlichung des Lebensstils herrscht, zunimmt (1). Diese äußerst behindernde Krankheit beeinträchtigt das Leben der Patienten in mehrfacher Hinsicht, wobei bei der Hälfte von ihnen schwere Komplikationen eine Operation erforderlich machen und sie für erhebliche wirtschaftliche Belastungen verantwortlich ist (2,3). Jahrzehntelange Forschung hat gezeigt, dass die CD-Pathogenese durch unangemessene Immunreaktionen gegen luminale Mikrobiota in genetisch anfälligen Wirten bestimmt wird. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben Autophagie als einen der Hauptwege identifiziert, die mit der Anfälligkeit für Zöliakie verbunden sind (4-6). Autophagie ist ein dynamischer Prozess des lysosomalen Katabolismus, der als Autophagiefluss bezeichnet wird und für den Abbau und die Wiederverwertung veralteter und schädlicher zytosolischer Komponenten der Zelle von entscheidender Bedeutung ist (7). Autophagie ist auch der wichtigste zellautonome Prozess zur Bekämpfung intrazellulärer Mikroorganismen, indem sie diese abbaut und zu antimikrobiellen Immunantworten des Wirts beiträgt. Die funktionellen Konsequenzen von Polymorphismen, die Autophagie-assoziierte Gene beeinflussen, auf den dynamischen Prozess der Autophagie und ihre tatsächliche Auswirkung auf die Zöliakie-Pathogenese sind jedoch weitgehend unbekannt. Darüber hinaus ist Zöliakie mit einer Dysbiose der Darmmikrobiota verbunden, wie die höhere Prävalenz von AIEC (einem durch Autophagie eliminierten Bakterium) in der Ileumschleimhaut von Zöliakie-Patienten zeigt (8-10). Daher könnte ein Autophagiedefekt, der mit Autophagie-SNPs zusammenhängt, zur Zöliakie-bedingten Dysbiose sowie zur Zöliakie-Aktivität und -Schwere beitragen.

Darüber hinaus können CD-assoziierte Anomalien des Autophagieflusses die Zusammensetzung der autophagischen Ladungen sowie die anderer vesikulärer Wege, wie z. B. Exosomen, beeinflussen, von denen bekannt ist, dass sie die Autophagie beeinflussen. Diese Beeinträchtigungen könnten längerfristig sowohl Zellaktivitäten als auch Immunantworten beeinträchtigen, insbesondere in Antigen-präsentierenden Zellen, die die Immunantworten des Wirts steuern.

Das TOPIC-Projekt befasst sich mit der translationalen Forschung, bei der wir planen, eine prospektive Kohorte von CD-Patienten zu generieren und dabei die einzigartige Möglichkeit zu nutzen, klinische Daten zu sammeln, um gleichzeitig den Autophagiefluss, interessierende genetische Varianten (aus Blutproben) und Darmmikrobiota (aus Blutproben) zu analysieren Darmproben) und ermöglicht die Durchführung grundlegenderer Studien. Die Ergebnisse des grundlegenden Teils werden ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von CD und letztendlich eine bessere Behandlung dieser Patienten ermöglichen.