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Pembrolizumab, lenvatinib et superagoniste de l'IL-15 N-803 en association avec le vaccin HER2 ciblant les cellules dendritiques autologues (AdHER2DC) chez les participantes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou métastatique

8 avril 2026 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Essai de phase I/II sur le pembrolizumab, le lenvatinib et le superagoniste de l'IL-15 N-803 en association avec le vaccin HER2 ciblant les cellules dendritiques autologues (AdHER2DC) chez des participantes atteintes d'un cancer de l'endomètre (CE) avancé ou métastatique

Arrière-plan:

Le cancer de l'endomètre (CE) de l'utérus devient de plus en plus courant aux États-Unis. Parfois, la CE présente souvent des niveaux accrus d’une protéine appelée HER2. Les cancers avec HER2 ont tendance à être plus agressifs et à avoir de moins bons résultats.

Objectif:

Pour tester 2 médicaments à l'étude - un vaccin qui cible HER2 (AdHER2DC) plus un médicament qui suralimente les cellules immunitaires qui tuent les cellules tumorales (N-803) - combiné avec 2 médicaments contre le cancer approuvés par la FDA chez les personnes atteintes de CE.

Admissibilité:

Adultes âgés de 18 ans et plus présentant une CE HER2-positive qui est réapparue ou s'est aggravée après le traitement.

Conception:

Le vaccin AdHER2DC est fabriqué à partir du sang de chaque participant. Les participants subiront une aphérèse : le sang est retiré du corps à travers un tube attaché à une aiguille. Le sang passe dans une machine qui sépare les cellules cibles. Le sang restant est renvoyé dans le corps par une deuxième aiguille. Un cathéter spécial peut être nécessaire.

Le premier cycle de traitement dure 28 jours ; chaque cycle suivant durera 21 jours.

Tous les participants recevront les 2 médicaments approuvés et le vaccin. Un médicament est un comprimé pris par voie orale une fois par jour, tous les jours. L'autre médicament est administré par un tube attaché à une aiguille insérée dans une veine.

Le vaccin est injecté sous la peau. Les participants recevront le vaccin le jour 1 des cycles 1, 2 et 3. Des doses supplémentaires jusqu'à 3 doses seront administrées si possible.

Certains participants recevront le N-803. Ce médicament est injecté sous la peau de l'abdomen le premier jour de chaque cycle.

Le traitement peut durer jusqu'à 1 an. Les visites de suivi se poursuivront jusqu'à 2 ans supplémentaires.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

ARRIÈRE-PLAN:

  • Le cancer de l'endomètre (CE) est le cancer gynécologique le plus répandu aux États-Unis et son incidence culmine vers l'âge de 50 à 60 ans. La survie globale à 5 ans chez les patients présentant des métastases est d'environ 20 pour cent et le traitement après le traitement de deuxième intention n'a pas été efficace pour un contrôle à long terme.
  • Le pembrolizumab est approuvé pour le cancer de l'endomètre à instabilité microsatellite élevée (MSI), ce qui est rare.
  • L'association pembrolizumab et lenvatinib en traitement de deuxième intention chez les patients atteints de CE avancée ou métastatique a montré une activité antitumorale prometteuse. Récemment, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le pembrolizumab et le lenvatinib chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ayant déjà reçu une chimiothérapie après des décennies d'inactivité en ajoutant de nouvelles options de traitement avec une survie sans progression (SSP) améliorée de 6,6 mois (contre 3,8 mois en standard). chimiothérapie de soins), taux de réponse global de 30 pour cent et durée médiane de réponse de 9,2 mois.
  • HER2 est positif dans 30 pour cent des cancers de l'endomètre et le traitement anti-HER2 a montré un bénéfice clinique dans la CE métastatique. Le trastuzumab est utilisé hors AMM avec la chimiothérapie et comme entretien.
  • Un vaccin autologue à cellules dendritiques transduite avec un vecteur adénoviral exprimant le domaine extracellulaire et le domaine transmembranaire de HER2 (vaccin AdHER2DC) a été bien toléré et a montré un bénéfice clinique préliminaire de 33,3 pour cent parmi 21 patients évaluables (NCT01730118, total inscrit n = 33). Aucune cardiotoxicité n’a été constatée. L'analyse de l'immunogénicité chez un nombre limité de patients a suggéré l'induction de réponses immunitaires humorales et cellulaires.
  • L'association du pembrolizumab et du lenvatinib dans la CE a montré une activité antitumorale avec une toxicité gérable, mais a tout de même montré des réponses chez un groupe limité de patients. Pour vaincre la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, le schéma thérapeutique combiné visant à induire la réponse immunitaire antitumorale par le vaccin AdHER2, à contrôler les régulateurs immunitaires négatifs et le microenvironnement tumoral hostile par le lenvatinib, inhibiteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), et une cytokine immunostimulatrice IL- Le superagoniste 15 N-803 a le potentiel de rendre la tumeur plus sensible à l'immunothérapie, créant ainsi une synergie mutuelle.

OBJECTIFS:

  • Phase I : Pour estimer la dose recommandée de phase II (RP2D) de pembrolizumab, de lenvatinib, de N-803 et du vaccin AdHER2DC chez les participantes atteintes d'un cancer de l'endomètre HER2 positif.
  • Phase II : Évaluer de manière préliminaire l'efficacité d'une combinaison de pembrolizumab, de lenvatinib, de N-803 et du vaccin AdHER2DC chez les participants atteints d'un cancer de l'endomètre HER2 positif, tel que déterminé par la proportion de participants sans progression à 6 mois.

CRITÈRE D'ÉLIGIBILITÉ:

  • Âge >=18 ans.
  • Cancer de l'endomètre métastatique ou localement avancé avec immunohistochimie HER2 (IHC) 1+, 2+ ou 3+
  • A progressé après au moins 1 ligne de thérapie systémique standard de soins (SOC). Les participants peuvent avoir reçu un certain nombre d'agents cytotoxiques antérieurs et aucun inhibiteur de point de contrôle antérieur.
  • Statut de performance ECOG <= 2 et fonction organique adéquate.

CONCEPTION:

  • Une étude ouverte de phase I/II à deux bras sur le pembrolizumab, le lenvatinib, le N-803 et l'AdHER2.
  • Au cours de la phase I, nous estimerons la dose recommandée de phase II (RP2D) du lenvatinib en association avec le vaccin AdHER2DC, le pembrolizumab et le N-803.
  • Au cours de la phase II, nous continuerons à évaluer l'innocuité et à examiner l'efficacité du schéma d'étude au RP2D du lenvatinib en association avec le vaccin AdHER2 DC, le pembrolizumab et le N-803.
  • Les participants subiront une aphérèse et le vaccin AdHER2DC sera généré en transduisant les cellules dendritiques dérivées des monocytes des participants avec le vecteur AdHER2.
  • Le traitement sera délivré jusqu'à 1 an ou jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.
  • Jusqu'à 60 participants seront traités.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

60

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Cancer de l'endomètre confirmé histologiquement
  • Maladie métastatique ou localement avancée confirmée radiographiquement
  • Maladie évaluable (mesurable ou non mesurable), selon RECIST 1.1
  • Tumeur HER2 IHC 1+, 2+ ou 3+ confirmée par le test PATHWAY HER2 (4B5). REMARQUE : Le statut HER2 chez les participants ayant déjà reçu un traitement anti-HER2 doit être confirmé dans le tissu tumoral obtenu après avoir terminé le traitement anti-HER2.
  • Les participantes doivent avoir reçu et progressé après au moins une (1) ligne de traitement systémique pour le cancer de l'endomètre.
  • Âge >=18 ans
  • Statut de performance ECOG <=2
  • Les participants doivent disposer de tissu tumoral disponible ou être disposés à subir une biopsie de recherche obligatoire. REMARQUE : Les échantillons doivent être collectés après une thérapie dirigée par HER2 si le participant a suivi une thérapie anti-HER2.

  • Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/microlitre
    • Plaquettes > 100 000/microlitre
    • Hémoglobine (Hgb) > 9 g/dL (n'importe quel nombre de transfusions dans les 60 jours précédant l'aphérèse est autorisé)
    • Bilirubine totale <= 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN). REMARQUE : Chez les participants atteints du syndrome de Gilbert ou de métastases hépatiques connues, une bilirubine totale <= 3,0 X LSN est autorisée.
    • Aspartate aminotransférase (AST) / Alanine aminotransférase (ALT) <= 3,0 X LSN. REMARQUE : AST/ALT <=5,0 X LSN est autorisé chez les participants présentant des métastases hépatiques connues
    • Une clairance de la créatinine estimée (ClCr) <=1,5 X LSN OU >30 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine > 1,5 X LSN (clairance de la créatinine calculée (ClCr) (le DFGe peut également être utilisé à la place de la ClCr)
    • Protéine urinaire de la bandelette réactive < 3 ou protéine urinaire < 1 gramme (g)/24 heures si l'urine de la bandelette réactive est >= 3+
  • Les participants infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) peuvent être inscrits si l'ADN du VHB est indétectable. Les participants infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) peuvent être inscrits si le niveau d'ARN du VHC est indétectable
  • Les participants infectés par la syphilis peuvent être inscrits s'ils ne présentent aucun signe d'infection active déterminé par un spécialiste des maladies infectieuses.
  • Les participants présentant des métastases cérébrales non actives ou des métastases du système nerveux central précédemment traitées plus de 28 jours après la radiothérapie ou la chirurgie définitive sont éligibles.
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (hormonale, dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes, un partenaire a déjà subi une vasectomie, abstinence) au moment de l'entrée à l'étude, pour la durée de l'étude. traitement, et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude
  • Les participantes qui allaitent doivent être disposées à interrompre l'allaitement dès le début du traitement à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
  • Les participants doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document de consentement éclairé écrit

CRITÈRE D'EXCLUSION

  • Administration préalable de tout inhibiteur de point de contrôle standard ou expérimental (par exemple, anticorps anti-CTLA, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT, anti-TIM3 ou anti-LAG3 ou petites molécules)
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à des composés similaires aux médicaments à l'étude ou à leurs composants (par exemple, préparations d'anticorps monoclonaux)
  • Chirurgie de l'abdomen/du bassin/de la poitrine dans les 3 mois précédant l'aphérèse
  • Autres tumeurs malignes diagnostiquées dans les 24 mois précédant l'aphérèse. REMARQUE : Les participants ayant terminé un traitement pour un carcinome in situ (par exemple, sein, col de l'utérus, vessie) ou un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont éligibles si aucun traitement continu n'est nécessaire selon la norme de soins.
  • Thromboembolie artérielle ou veineuse dans les 6 mois précédant l'aphérèse
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire, hémorragique ou ischémique) dans les 6 mois précédant l'aphérèse
  • Dysfonctionnement cardiaque fonctionnel ou objectif : capacité fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou évaluation objective C ou D
  • Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) >= 480 msec ou preuve d'un bloc AV du troisième degré sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)
  • Fraction d'éjection par échocardiogramme de dépistage < 50 %
  • Participants nécessitant un ou plusieurs schémas thérapeutiques d'anticoagulation (par exemple, warfarine, rivaroxaban, apixaban, dabigatran, edoxaban, héparine de bas poids moléculaire [par exemple, énoxaparine, daltéparine, tinzaparine], héparine, fondaparinux)
  • Antécédents de fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale >= Grade 3 (CTCAE v.5)
  • Preuve radiographique d’une invasion/infiltration majeure de vaisseaux sanguins
  • Antécédents d'hémoptysie ou de saignement tumoral dans le mois précédant l'aphérèse
  • Malabsorption gastro-intestinale actuelle, anastomose gastro-intestinale ou toute autre condition pouvant affecter l'absorption du lenvatinib
  • Toute forme de déficit immunitaire primaire
  • Les participants atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune, qui nécessitent un traitement immunosuppresseur tel que des corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs systémiques (par exemple, le méthotrexate, la cyclosporine et les produits biologiques). REMARQUE : Les participants atteints de vitiligo et de déficits endocriniens recevant une dose de remplacement sont éligibles.
  • Corticothérapie systémique supérieure à une dose physiologique (l'équivalent de prednisone 10 mg/jour) dans les 14 jours précédant l'aphérèse. REMARQUE : Tous les médicaments stéroïdes topiques (par exemple, crèmes, pommades et gouttes pour les yeux à base de corticostéroïdes) sont autorisés.
  • Receveurs d'une greffe d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques allogéniques
  • Participants séropositifs au virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
  • Grossesse (confirmée par un test de grossesse sérique ou urinaire de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) effectué dans le WOCBP lors du dépistage)
  • Maladie intercurrente non contrôlée ou situation qui limiterait le respect des exigences des études.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras 1
Vaccin AdHER2DC + pembrolizumab + doses décroissantes de lenvatinib
Biologique: Vaccin AdHER2DC
Le vaccin AdHER2DC est administré par injections intradermiques le jour 1 des cycles 1 à 3 (amorçage) suivies de doses de rappel facultatives (jusqu'à 3), le jour 1 des cycles 6, 9, 12.
Biologique: Pembrolizumab
Le pembrolizumab est administré par perfusion IV le jour 8 du cycle 1 et le jour 1 des cycles 2 à 16.
Médicament: Lénvatinib
Le lenvatinib est pris par voie orale les jours 8 à 28 du cycle 1 et tous les jours des cycles 2 à 16.
Dispositif: Test PATHWAY HER2 (4B5)
Utilisé lors de la sélection pour estimer l’éligibilité
Expérimental: Bras 2
Vaccin AdHER2DC + N-803 + pembrolizumab + RP2D de lenvatinib
Biologique: Vaccin AdHER2DC
Le vaccin AdHER2DC est administré par injections intradermiques le jour 1 des cycles 1 à 3 (amorçage) suivies de doses de rappel facultatives (jusqu'à 3), le jour 1 des cycles 6, 9, 12.
Biologique: Pembrolizumab
Le pembrolizumab est administré par perfusion IV le jour 8 du cycle 1 et le jour 1 des cycles 2 à 16.
Médicament: Lénvatinib
Le lenvatinib est pris par voie orale les jours 8 à 28 du cycle 1 et tous les jours des cycles 2 à 16.
Dispositif: Test PATHWAY HER2 (4B5)
Utilisé lors de la sélection pour estimer l’éligibilité
Biologique: N-803
Le N-803 est administré par injections sous-cutanées le jour 1 des cycles 1 à 16.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase I : Estimation de la RP2D recommandée du vaccin pembrolizumab, lenvatinib, N-803 et AdHER2DC chez les participantes atteintes d'un cancer de l'endomètre HER2 positif
Délai: Jours 1 à 28 du cycle 1
Nombre de toxicités limitant la dose (DLT).
Jours 1 à 28 du cycle 1
Phase II : évaluer de manière préliminaire l'efficacité d'une combinaison de pembrolizumab, de lenvatinib, de N-803 et du vaccin AdHER2DC chez les participantes atteintes d'un cancer de l'endomètre HER2 positif
Délai: 6 mois
Défini comme le temps écoulé entre le début du traitement et le moment de la progression, du décès ou 6 mois. La fraction qui peut être en vie sans progression à 6 mois sera rapportée avec un intervalle de confiance bilatéral de 80 % (la limite inférieure est la limite unilatérale de 90 %, qui sera utilisée pour comparer à une estimation de 54 à 55 % du résultat Makker 2022) et un intervalle de confiance bilatéral de 95 %.
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Déterminer l'innocuité de l'association du pembrolizumab, du lenvatinib, du N-803 et du vaccin AdHER2DC chez les participantes atteintes d'un cancer de l'endomètre HER2 positif
Délai: Pendant le traitement (jusqu'à 1 an) et lors de la visite de suivi de sécurité (30 jours après la fin du traitement).
Pour les participants recevant 4 agents, leur sécurité sera évaluée en fonction des grades et des types de toxicités obtenus. Les résultats seront présentés de manière descriptive et déposés le cas échéant.
Pendant le traitement (jusqu'à 1 an) et lors de la visite de suivi de sécurité (30 jours après la fin du traitement).

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Hoyoung M Maeng, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

14 mai 2024

Achèvement primaire (Estimé)

31 décembre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 décembre 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 février 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 février 2024

Première publication (Réel)

12 février 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

9 avril 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 avril 2026

Dernière vérification

7 avril 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 10001557
  • 001557-C

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

.Tous les IPD enregistrés dans le dossier médical seront partagés avec les enquêteurs intra-muros sur demande. De plus, toutes les données de séquençage génomique à grande échelle seront partagées avec les abonnés à dbGap.

Délai de partage IPD

Données cliniques disponibles pendant l'étude et indéfiniment. Les données génomiques sont disponibles une fois les données génomiques téléchargées selon le plan GDS du protocole, aussi longtemps que la base de données est active.

Critères d'accès au partage IPD

Les données cliniques seront mises à disposition via un abonnement à BTRIS et avec l'autorisation du chercheur principal de l'étude. Les données génomiques sont mises à disposition via gbGaP via des demandes adressées aux dépositaires de données.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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