Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Pembrolizumab, lenvatinib és IL-15 szuperagonista N-803 kombinációban HER2 célzó autológ dendritesejtes (AdHER2DC) vakcinával az előrehaladott vagy áttétes endometriumrákban szenvedő betegeknél

2024. április 29. frissítette: National Cancer Institute (NCI)

A pembrolizumab, a lenvatinib és az IL-15 szuperagonista N-803 I/II. fázisú vizsgálata HER2 célzó autológ dendritesejtes (AdHER2DC) vakcinával kombinálva előrehaladott vagy áttétes endometriumrákban (EC) szenvedő betegeknél

Háttér:

A méh endometriumrákja (EC) egyre gyakoribb az Egyesült Államokban. Néha az EC-ben gyakran emelkedett a HER2 nevű fehérje szintje. A HER2-vel fertőzött rákok általában agresszívebbek, és gyengébb kimenetelűek.

Célkitűzés:

Két vizsgálati gyógyszer – egy HER2-t célzó vakcina (AdHER2DC) és egy olyan gyógyszer, amely a daganatsejteket elpusztító immunsejteket (N-803) –, valamint 2, az FDA által jóváhagyott rákkezelő szerrel kombinálva EC-ben szenvedő betegeknél tesztelni.

Jogosultság:

18 éves és idősebb felnőttek, akiknek HER2-pozitív EC-je a kezelés után visszatért vagy rosszabbodott.

Tervezés:

Az AdHER2DC vakcinát minden résztvevő saját véréből készítik. A résztvevők aferézisen esnek át: a vért egy tűhöz rögzített csövön keresztül távolítják el a testből. A vér áthalad egy gépen, amely elválasztja a célsejteket. A maradék vért egy második tűn keresztül visszajuttatják a szervezetbe. Szükség lehet speciális katéterre.

Az első kezelési ciklus 28 nap; ezt követően minden ciklus 21 napos lesz.

Minden résztvevő megkapja a 2 jóváhagyott gyógyszert és a vakcinát. Egy gyógyszer egy tabletta szájon át naponta egyszer, minden nap. A másik gyógyszert egy vénába szúrt tűhöz rögzített csövön keresztül adják be.

A vakcinát a bőr alá kell beadni. A résztvevők az 1., 2. és 3. ciklus 1. napján kapják meg a vakcinát. Ha lehetséges, további, legfeljebb 3 adagot adnak be.

Néhány résztvevő N-803-at kap. Ezt a gyógyszert minden ciklus 1. napján a has bőre alá fecskendezik.

A kezelés akár 1 évig is eltarthat. A nyomon követési látogatások még 2 évig folytatódnak.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Még nincs toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

HÁTTÉR:

  • Az endometriális rák (EC) a leggyakoribb nőgyógyászati ​​rák az Egyesült Államokban, és előfordulási gyakorisága 50-60 éves kor körül tetőzik. A metasztázisos betegek 5 éves teljes túlélése körülbelül 20 százalék, és a második vonalbeli kezelés utáni kezelés nem volt hatékony a hosszú távú kontroll szempontjából.
  • A pembrolizumab a mikroszatellit-instabilitás (MSI) magas endometriumrák kezelésére engedélyezett, ami ritka.
  • A pembrolizumab és lenvatinib kombinációs terápia második vonalbeli terápiaként előrehaladott vagy metasztatikus EC-ben szenvedő betegeknél ígéretes daganatellenes aktivitást mutatott. A közelmúltban az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta a pembrolizumabot és a lenvatinibet olyan előrehaladott méhnyálkahártya-rákban szenvedő betegeknél, akik korábban kemoterápiában részesültek több évtizedes elmulasztás után, és új kezelési lehetőségeket adtak hozzá, javítva a progressziómentes túlélést (PFS) 6,6 hónapig (a standard 3,8 hónaphoz képest). ellátási kemoterápia), a teljes válaszarány 30%, a válasz medián időtartama pedig 9,2 hónap.
  • A HER2 pozitív az endometriumrák 30 százalékában, és az anti-HER2-terápia klinikai előnyt mutatott az áttétes EC-ben. A trastuzumabot a kemoterápiával együtt és karbantartásként is alkalmazzák.
  • A HER2 extracelluláris doménjét és transzmembrán doménjét expresszáló adenovírus vektorral transzdukált autológ dendritesejtes vakcina (AdHER2DC vakcina) jól tolerálható volt, és 33,3 százalékos előzetes klinikai előnyt mutatott 21 értékelhető beteg körében (NCT01730118, összesen 33 bevonva). Kardiotoxicitást nem észleltek. A korlátozott számú beteg immunogenitási elemzése humorális és celluláris immunválasz kiváltására utalt.
  • A pembrolizumab és a lenvatinib kombinációja EC-ben tumorellenes aktivitást mutatott kezelhető toxicitással, de a betegek korlátozott csoportjában továbbra is a válaszokat mutatta. Az immun-ellenőrzőpont-gátlókkal szembeni rezisztencia leküzdésére az AdHER2 vakcina tumorellenes immunválaszt indukáló kombinált kezelési rend, a negatív immunregulátorok és az ellenséges tumor mikrokörnyezet szabályozása a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) gátló lenvatinib, valamint egy immunstimuláló citokin IL-vel. 15 szuperagonista N-803 képes arra, hogy a daganat jobban reagáljon az immunterápiára, kölcsönös szinergiát teremtve.

CÉLKITŰZÉSEK:

  • I. fázis: A pembrolizumab, lenvatinib, N-803 és AdHER2DC vakcina javasolt II. fázisú dózisának (RP2D) becslése HER2-pozitív endometriumrákban szenvedő résztvevőknél.
  • II. fázis: A pembrolizumab, lenvatinib, N-803 és AdHER2DC vakcina kombinációjának hatékonyságának előzetes értékelése HER2-pozitív méhnyálkahártyarákban szenvedő betegeknél, a 6 hónapos progresszió nélküli résztvevők aránya alapján.

JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK:

  • Életkor >=18 év.
  • Áttétes vagy lokálisan előrehaladott méhnyálkahártyarák HER2 immunhisztokémiával (IHC) 1+, 2+ vagy 3+
  • Előrehaladt legalább 1 sor standard ellátás (SOC) szisztémás terápia után A résztvevők tetszőleges számú citotoxikus szert kaphattak előzetesen, és nem kaptak előzetes ellenőrzési pont inhibitort.
  • ECOG teljesítmény állapota <=2 és megfelelő szervműködés.

TERVEZÉS:

  • Nyílt, kétkarú, I/II. fázisú vizsgálat a pembrolizumabról, a lenvatinibről, az N-803-ról és az AdHER2-ről.
  • Az I. fázis során megbecsüljük a lenvatinib ajánlott II. fázisú dózisát (RP2D) AdHER2DC vakcinával, pembrolizumabbal és N-803-mal kombinálva.
  • A II. fázis során folytatni fogjuk a lenvatinib és az AdHER2 DC vakcina, pembrolizumab és N-803 kombinált RP2D vizsgálati rendjének biztonságosságának értékelését és hatékonyságának vizsgálatát.
  • A résztvevők aferézisen mennek keresztül, és AdHER2DC vakcinát állítanak elő a résztvevők monocita eredetű dendritikus sejtjei AdHER2 vektorral történő transzdukálásával.
  • A kezelést legfeljebb 1 évig, vagy progresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitásig adják.
  • Legfeljebb 60 résztvevőt kezelnek.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Becsült)

60

Fázis

  • 2. fázis
  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Kapcsolatba lépni:

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

  • Felnőtt
  • Idősebb felnőtt

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

  • BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
  • Szövettanilag igazolt endometriumrák
  • Radiográfiailag igazolt áttétes vagy lokálisan előrehaladott betegség
  • Értékelhető (mérhető vagy nem mérhető) betegség, RECIST szerint 1.1
  • HER2 IHC 1+, 2+ vagy 3+ tumor PATHWAY HER2 (4B5) teszttel igazolva. MEGJEGYZÉS: A korábban anti-HER2-kezelésben részesült résztvevők HER2-státuszát meg kell erősíteni az anti-HER2-terápia befejezése után nyert tumorszövetben.
  • A résztvevőknek legalább egy (1) méhnyálkahártya-rák szisztémás terápiát kell kapniuk, és előrehaladniuk kell.
  • Életkor >=18 év
  • ECOG teljesítmény állapota <=2
  • A résztvevőknek rendelkezniük kell rendelkezésre álló tumorszövettel, vagy hajlandónak kell lenniük kötelező kutatási biopszián. MEGJEGYZÉS: A mintákat a HER2-re irányított terápia után kell venni, ha a résztvevő anti-HER2-terápiában részesült.

  • A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000/mikroliter
    • Vérlemezkék > 100 000/mikroliter
    • Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl (bármilyen számú transzfúzió megengedett az aferézis előtti 60 napon belül)
    • Összes bilirubin <=1,5-szerese a normál felső határának (ULN). MEGJEGYZÉS: Gilbert-szindrómás vagy ismert májmetasztázisban szenvedő betegeknél a teljes bilirubin <=3,0 X ULN megengedett
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) / alanin-aminotranszferáz (ALT) <=3,0 X ULN. MEGJEGYZÉS: AST/ALT <=5,0 X ULN megengedett azoknál a résztvevőknél, akiknél ismert májmetasztázis van
    • A becsült kreatinin-clearance (CrCl) <=1,5 X ULN VAGY >30 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje > 1,5 X ULN (számított kreatinin-clearance (CrCl) (az eGFR is használható a CrCl helyett)
    • Mérőpálcika vizeletfehérje < 3 vagy vizeletfehérje < 1 gramm (g)/24 óra, ha a mártogatópálcás vizelet >= 3+
  • Hepatitis B vírussal (HBV) fertőzött résztvevők bevonhatók, ha a HBV DNS-e nem mutatható ki. Hepatitis C vírussal (HCV) fertőzött résztvevők bevonhatók, ha a HCV RNS szintje nem mutatható ki
  • A szifiliszben szenvedő résztvevők beiratkozhatnak, ha nincs aktív fertőzésre utaló jel, amelyet fertőző betegség szakember állapított meg
  • Azok a résztvevők jogosultak a korábban kezelt nem aktív agyi áttétekre vagy központi idegrendszeri metasztázisokra, akik a végleges sugárkezelést vagy műtétet követően több mint 28 nappal rendelkeznek.
  • A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlás (hormonális, méhen belüli eszköz (IUD), csőlekötés, partnerük előzőleg vazektómiája, absztinencia) alkalmazásába a vizsgálat idejére. kezelés, és legfeljebb 6 hónappal a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után
  • A szoptató résztvevőknek hajlandónak kell lenniük abbahagyni a szoptatást a vizsgálati kezelés kezdetétől a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagját követő 6 hónapig.
  • A résztvevőknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

  • Bármilyen standard gondozási vagy vizsgálati ellenőrzőpont-inhibitor (például anti-CTLA, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT, anti-TIM3 vagy anti-LAG3 antitestek vagy kis molekulák) előzetes beadása
  • Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben a vizsgált gyógyszerekhez vagy azok összetevőihez hasonló vegyületekkel (például monoklonális antitest-készítményekkel) szemben
  • Hasi/medencei/mellkasi műtét az aferézist megelőző 3 hónapon belül
  • Egyéb rosszindulatú daganatok, amelyeket az aferézist megelőző 24 hónapon belül diagnosztizáltak. MEGJEGYZÉS: Azon résztvevők, akik befejezték a kezelést in situ karcinómák (pl. emlő, méhnyak, hólyag) vagy bazális vagy laphámsejtes bőrrák miatt, jogosultak, ha nincs szükség folyamatos kezelésre az ápolási standard szerint.
  • Artériás vagy vénás thromboembolia az aferézist megelőző 6 hónapon belül
  • Cerebrovascularis baleset vagy stroke (tranziens ischaemiás roham, vérzéses vagy ischaemiás) anamnézisében az aferézist megelőző 6 hónapon belül
  • Funkcionális vagy objektív szívműködési zavar: New York Heart Association (NYHA) funkcionális kapacitás III vagy IV vagy objektív értékelés C vagy D
  • Fridericia korrigált QT-intervalluma (QTcF) >= 480 msec vagy harmadik fokú AV-blokk jele a szűrési elektrokardiogramon (EKG)
  • Echocardiogram szűrési ejekciós frakciója < 50%
  • Terápiás véralvadásgátló kezelést igénylő résztvevők (pl. warfarin, rivaroxaban, apixaban, dabigatran, edoxaban, kis molekulatömegű heparin [pl. enoxaparin, dalteparin, tinzaparin], heparin, fondaparinux)
  • Gasztrointesztinális vagy nem gyomor-bélrendszeri fistula anamnézisében >= 3. fokozat (CTCAE v.5)
  • Radiográfiai bizonyítékok jelentősebb vérerek inváziójára/infiltrációjára
  • Anamnézisben hemoptysis vagy tumorvérzés az aferézist megelőző 1 hónapon belül
  • Jelenlegi gyomor-bélrendszeri felszívódási zavar, gyomor-bélrendszeri anasztomózis vagy bármely más olyan állapot, amely befolyásolhatja a lenvatinib felszívódását
  • Az elsődleges immunhiány bármely formája
  • Aktív autoimmun betegségben vagy autoimmun betegségben szenvedő résztvevők, akik immunszuppresszív kezelést igényelnek, mint például szisztémás kortikoszteroidok vagy más szisztémás immunszuppresszánsok (például metotrexát, ciklosporin és biológiai szerek). MEGJEGYZÉS: Vitiligo-ban, endokrin rendszerhiányban szenvedő résztvevők helyettesítő dózissal támogathatók
  • A fiziológiás dózisnál (10 mg/nap prednizonnak megfelelő) magasabb szisztémás kortikoszteroid terápia az aferézist megelőző 14 napon belül. MEGJEGYZÉS: Bármilyen helyi szteroid gyógyszer (pl. kortikoszteroid krémek, kenőcsök és szemcseppek) megengedett
  • Szilárd szerv vagy allogén hematopoietikus őssejt transzplantációban részesülők
  • Humán immunhiány vírus (HIV)-pozitív résztvevők
  • Terhesség (a béta-humán koriongonadotropin (HCG) szérum vagy vizelet terhességi tesztje WOCBP-ben a szűréskor megerősítve)
  • Kontrollálatlan interkurrens betegség vagy helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Nem véletlenszerű
  • Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: 1. kar
AdHER2DC vakcina + pembrolizumab + lendületes lenvatinib dózisok
Biológiai: AdHER2DC vakcina
Az AdHER2DC vakcinát intradermális injekciókkal adják be az 1-3. ciklus 1. napján (előkészítés), majd opcionális emlékeztető dózisok (legfeljebb 3), a 6., 9., 12. ciklus 1. napján
Biológiai: Pembrolizumab
A pembrolizumabot IV infúzióban adják be az 1. ciklus 8. napján és a 2-16. ciklus 1. napján
Drog: Lenvatinib
A lenvatinibet szájon át kell bevenni az 1. ciklus 8-28. napján és a 2-16. ciklus minden napján
Eszköz: PATHWAY HER2 (4B5) vizsgálat
A szűrés során használják a jogosultság becslésére
Kísérleti: 2. kar
AdHER2DC vakcina + N-803 + pembrolizumab + lenvatinib RP2D
Biológiai: AdHER2DC vakcina
Az AdHER2DC vakcinát intradermális injekciókkal adják be az 1-3. ciklus 1. napján (előkészítés), majd opcionális emlékeztető dózisok (legfeljebb 3), a 6., 9., 12. ciklus 1. napján
Biológiai: Pembrolizumab
A pembrolizumabot IV infúzióban adják be az 1. ciklus 8. napján és a 2-16. ciklus 1. napján
Drog: Lenvatinib
A lenvatinibet szájon át kell bevenni az 1. ciklus 8-28. napján és a 2-16. ciklus minden napján
Eszköz: PATHWAY HER2 (4B5) vizsgálat
A szűrés során használják a jogosultság becslésére
Biológiai: N-803
Az N-803-at szubkután injekcióban adják be az 1-16. ciklus 1. napján

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
I. fázis: A pembrolizumab, lenvatinib, N-803 és AdHER2DC vakcina javasolt RP2D becslése HER2-pozitív méhnyálkahártyarákban szenvedő betegeknél
Időkeret: Az 1. ciklus 1-28. napjai
Dóziskorlátozó toxicitások száma (DLT).
Az 1. ciklus 1-28. napjai
II. fázis: A pembrolizumab, lenvatinib, N-803 és AdHER2DC vakcina kombinációjának hatásosságának előzetes értékelése HER2 pozitív endometriumrákban szenvedő résztvevőknél
Időkeret: 6 hónap
A kezelés kezdetétől a progresszióig, a halálozásig vagy 6 hónapig eltelt idő. Azt a frakciót, amely 6 hónapos korban progresszió nélkül életben lehet, 80%-os kétoldali konfidenciaintervallummal együtt kell jelenteni (az alsó korlát az egyoldalú 90%-os korlát, amelyet a becslések szerint 54-55%-kal kell összehasonlítani a Makker 2022 eredményéből) és 95%-os kétoldalú konfidenciaintervallumot.
6 hónap

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Határozza meg a pembrolizumab, lenvatinib, N-803 és AdHER2DC vakcina kombinációjának biztonságosságát HER2 pozitív méhnyálkahártyarákban szenvedő betegeknél
Időkeret: A kezelés alatt (maximum 1 évig) és a Biztonsági nyomon követési látogatáson (30 nappal a kezelés befejezése után).
A 4 szert kapó résztvevők biztonságát a kapott toxicitás fokozatai és típusai alapján értékelik. Az eredményeket leíró formában bemutatják, és szükség esetén táblázatba is helyezik.
A kezelés alatt (maximum 1 évig) és a Biztonsági nyomon követési látogatáson (30 nappal a kezelés befejezése után).

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

National Cancer Institute (NCI)

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Hoyoung M Maeng, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Becsült)

2024. május 5.

Elsődleges befejezés (Becsült)

2026. december 31.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2028. december 31.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2024. február 9.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. február 9.

Első közzététel (Tényleges)

2024. február 12.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)

2024. április 30.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. április 29.

Utolsó ellenőrzés

2024. március 13.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 10001557
  • 001557-C

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

IGEN

IPD terv leírása

.Az egészségügyi dokumentációban rögzített összes IPD-t kérésre megosztjuk az intramurális nyomozókkal. Ezenkívül az összes nagyszabású genomi szekvenálási adatot megosztják a dbGap előfizetőivel.

IPD megosztási időkeret

Klinikai adatok a vizsgálat során és határozatlan ideig rendelkezésre állnak. A genomi adatok akkor állnak rendelkezésre, ha a genomi adatokat a protokoll GDS-terv szerint feltöltik, mindaddig, amíg az adatbázis aktív

IPD-megosztási hozzáférési feltételek

A klinikai adatokat a BTRIS előfizetésével és a vizsgálati PI engedélyével teszik elérhetővé. A genomi adatok a gbGaP-n keresztül elérhetők az adatőrzőkhöz intézett kéréseken keresztül.

Az IPD megosztását támogató információ típusa

  • STUDY_PROTOCOL
  • NEDV
  • ICF

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Endometrium rák

Klinikai vizsgálatok a AdHER2DC vakcina

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Malta

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

3
Iratkozz fel