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Cellules T autologues génétiquement modifiées pour exprimer des récepteurs réactifs contre les mutations KRAS en conjonction avec un vaccin dirigé contre ces antigènes chez les participants atteints d'un cancer métastatique

13 août 2026 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Un essai clinique de phase Ib pour évaluer l'administration de lymphocytes T autologues génétiquement modifiés pour exprimer des récepteurs réactifs contre les mutations KRAS en conjonction avec un vaccin dirigé contre ces antigènes chez des participants atteints d'un cancer métastatique

Arrière-plan:

De nombreuses cellules cancéreuses produisent des substances appelées antigènes qui sont propres à chaque cancer. Ces antigènes stimulent les réponses immunitaires de l'organisme. Une approche pour traiter ces cancers consiste à prélever des globules blancs qui combattent la maladie chez une personne, à modifier ces cellules afin qu'elles ciblent les protéines spécifiques (appelées antigènes) des cellules cancéreuses et à les renvoyer dans le sang de cette personne. L’utilisation des globules blancs de cette manière constitue une forme de thérapie génique. Un vaccin pourrait aider ces globules blancs modifiés à mieux fonctionner.

Objectif:

Tester un traitement contre le cancer qui utilise les globules blancs modifiés d'une personne ainsi qu'un vaccin ciblant une protéine spécifique.

Admissibilité:

Adultes âgés de 18 à 72 ans atteints de certaines tumeurs solides qui se sont propagées après traitement.

Conception:

Les participants subiront une leucaphérèse : le sang est retiré du corps à travers un tube attaché à une aiguille insérée dans une veine. Le sang passe dans une machine qui sépare les globules blancs. Le sang restant est renvoyé dans le corps par une deuxième aiguille.

Les participants resteront à l'hôpital pendant 3 ou 4 semaines. Ils prendront des médicaments de chimiothérapie pendant 1 semaine pour se préparer au traitement. Ensuite, leurs globules blancs modifiés seront perfusés via une aiguille dans le bras. Ils prendront d’autres médicaments pour prévenir les infections après la perfusion.

Le vaccin est injecté dans un muscle ; les participants recevront leur première dose du vaccin le même jour que leur perfusion cellulaire.

Les participants auront des visites de suivi 4, 8 et 12 semaines après les perfusions cellulaires. Ils recevront 2 ou 3 doses supplémentaires du vaccin de rappel lors de ces visites.

Le suivi se poursuivra pendant 5 ans, mais les participants devront rester en contact avec l'équipe de thérapie génique pendant 15 ans.

...

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • La majorité des dépôts cancéreux provenant de patients atteints de mélanome ou de cancers épithéliaux solides contiennent des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) qui peuvent reconnaître des néoantigènes mutés uniques exprimés par le cancer.
  • L'administration de TIL autologue à des patients atteints d'un mélanome métastatique peut entraîner une régression complète et durable chez jusqu'à 24 % des patients atteints d'un mélanome métastatique. L'administration de TIL à des patients atteints de cancers épithéliaux solides entraîne beaucoup moins de réponses cliniques, probablement parce que la fréquence de ces cellules T antitumorales dans les cancers épithéliaux solides est très faible (souvent inférieure à 0,1 %).
  • Nous avons développé des approches de thérapie par transfert cellulaire adoptif (ACT) qui consistent à isoler les récepteurs des lymphocytes T (TCR) qui reconnaissent le néoantigène cancéreux muté. Ces TCR sont transduits dans des lymphocytes périphériques autologues pour exprimer ces TCR avec une grande efficacité. Ces cellules modifiées par le gène néoantigène TCR peuvent reconnaître et détruire le cancer autologue in vitro.
  • Chez un seul patient atteint d'un cancer du côlon métastatique chimio-réfractaire, nous avons identifié une population rare de TIL réactifs aux néoantigènes ciblant la mutation du point chaud KRAS G12D et l'administration de ces TIL a entraîné une régression presque complète de toutes les maladies métastatiques qui dure désormais plus de 5 ans. L'administration de cellules génétiquement modifiées pour exprimer les récepteurs anti-KRAS G12D obtenues chez ce patient a maintenant été utilisée pour médier la régression du cancer du pancréas métastatique chez un patient contenant une mutation G12D. Grâce au criblage ciblé et à la sensibilisation in vitro des PBL et TIL, nous avons maintenant identifié une bibliothèque de TCR capables de reconnaître les mutations partagées KRAS G12D ou KRAS G12V restreintes par divers éléments de restriction du CMH de classe I ou de classe II.
  • Dans des expériences murines utilisant des récepteurs de lymphocytes T contre des antigènes mutés, nous avons montré que les cellules portant ces récepteurs sont beaucoup plus efficaces dans la médiation des réponses antitumorales contre des tumeurs établies lorsque l'administration cellulaire est combinée à un vaccin ciblant le même antigène ciblé par les lymphocytes T. .
  • Gritstone bio a développé un vaccin adénoviral/ARNm de premier ordre ciblant les mutations partagées KRAS G12D et G12V.
  • Le protocole clinique décrit ici traitera les participants atteints de cancers solides chimioréfractaires qui expriment des mutations G12D ou G12V KRAS en utilisant le transfert adoptif de lymphocytes autologues transduits avec des gènes codant pour des TCR qui reconnaissent ces mutations en conjonction avec l'administration d'un vaccin anti-KRAS.

Objectifs:

-Objectif principal:

--Déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'administration de lymphocytes T autologues transduits pour exprimer des récepteurs ciblant les mutations KRAS G12D ou G12V en conjonction avec un vaccin anti-KRAS aux participants atteints de cancers solides métastatiques contenant des mutations KRAS G12D ou G12V.

Admissibilité:

-Les participants doivent être/avoir :

  • Âge >= 18 ans et <= 72 ans
  • Cancer métastatique qui exprime la mutation du point chaud KRAS G12D ou KRAS G12V pour lequel la branche chirurgie a identifié des TCR capables de reconnaître ces antigènes avec une restriction appropriée du CMH.
  • Cancer solide évaluable qui a récidivé après un traitement systémique standard.
  • Valeurs de laboratoire de base adéquates.
  • Aucune maladie médicale majeure concomitante ni aucune forme d’immunodéficience.

Conception:

  • Les participants dont les cancers contiennent des mutations génétiques KRAS G12D ou G12V dans le cancer autologue seront inclus.
  • Les récepteurs des lymphocytes T qui reconnaissent les mutations KRAS G12D ou G12V seront insérés dans le PBL du participant et utilisés pour l'immunothérapie par transfert cellulaire. Les participants recevront également un vaccin KRAS prime-boost qui exprime les épitopes de mutation des points chauds G12D et G12V.
  • Les participants seront inscrits dans l'une des quatre cohortes : (1) mutations G12D KRAS traitées avec des TCR reconnaissant ces mutations restreintes par des molécules du CMH de classe I, (2) mutations G12D KRAS traitées avec des TCR reconnaissant ces mutations restreintes par des molécules du CMH de classe II, (3 ) Mutations G12V KRAS traitées avec des TCR reconnaissant ces mutations restreintes par des molécules du CMH de classe I, (4) Mutations G12V KRAS traitées avec des TCR reconnaissant ces mutations restreintes par des molécules du CMH de classe II.
  • Les réponses cliniques et immunologiques seront évaluées environ 4 à 6 semaines après la perfusion cellulaire et périodiquement par la suite.
  • Il est prévu qu'environ 3 participants puissent s'inscrire à l'essai chaque mois. Il y aura une limite initiale de 21 participants évaluables par cohorte pour un total de 84 participants évaluables. Ainsi, l'accumulation initiale peut être achevée dans environ 3 ans. Tout groupe passant à une évaluation de deuxième étape compterait 29 participants évaluables supplémentaires sur environ deux ans pour un total potentiel de 200 participants évaluables.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

210

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Participants avec une correspondance HLA appropriée pour les TCR KRAS de la branche chirurgicale disponibles avec un cancer solide métastatique évaluable (par exemple, gastro-intestinal, génito-urinaire, sein, ovaire, cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et autres cancers solides) avec mutation KRAS G12V ou G12D connue.
  • Confirmation du diagnostic de cancer par le Laboratoire de Pathologie du NCI.

  • Réfractaire au traitement systémique standard. Spécifiquement:

    • Les participants atteints d'un cancer colorectal métastatique doivent avoir reçu de l'oxaliplatine et/ou de l'irinotécan.
    • Les participantes atteintes d'un cancer du sein et de l'ovaire doivent avoir reçu au moins deux traitements systémiques.
    • Les participants atteints d'un CPNPC doivent avoir reçu au moins un schéma de chimiothérapie à base de platine et au moins un traitement ciblé approuvé par la FDA (le cas échéant).
    • Les participants atteints d'autres tumeurs solides doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique ou avoir refusé le traitement standard.
    • Les participants présentant trois (3) métastases cérébrales ou moins de < 1 cm de diamètre chacune et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant un mois après le traitement pour que le participant soit éligible. Les participants présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles.
  • Âge >= 18 ans et <= 72 ans.
  • État de performance clinique d'ECOG 0 ou 1 (voir Annexe A).
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (hormonale, dispositif intra-utérin [DIU, abstinence, stérilisation chirurgicale à partir du moment de l'entrée à l'étude, pendant toute la durée du traitement à l'étude et 12 mois après la dernière dose). de chimiothérapie combinée

Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (barrière, stérilisation chirurgicale, abstinence) pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de chimiothérapie combinée. Nous recommanderons également aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer de demander à leurs partenaires féminines de suivre une méthode contraceptive très efficace (hormonale, dispositif intra-utérin (DIU), stérilisation chirurgicale).

REMARQUE : WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie ou qui n'est pas ménopausée.

REMARQUE : Certaines tumeurs malignes peuvent sécréter des hormones qui produisent des tests de grossesse faussement positifs. Des analyses de sang en série (par ex. Des mesures HCG) et/ou des ultrasons peuvent être effectués pour clarifier.

  • Les participants doivent avoir les résultats sérologiques suivants :

    • Séronégatif pour les anticorps anti-VIH.
    • Séronégatif pour l’antigène de l’hépatite B et séronégatif pour l’anticorps de l’hépatite C. Si le test d'anticorps contre l'hépatite C est positif, le participant doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'ARN du VHC.

  • Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

    --Hématologie:

    • ANC > 1 000/mm^3 sans prise en charge du facteur de croissance
    • GB >= 2 500/mm^3
    • Numération plaquettaire (Bullet) 80 000/mm3
    • Hémoglobine > 8,0 g/dL. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.
  • Chimie:
  • ALT/AST sérique <= 5,0 x LSN
  • Créatinine sérique <= 1,6 mg/dL
  • Bilirubine totale <= 2,0 mg/dL, sauf chez les participants atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL.
  • Les participants doivent avoir suivi une thérapie systémique antérieure au moment de l'inscription.

REMARQUE : Les participants peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures ou une radiothérapie de champ limitée dans les quatre semaines précédant l'inscription, à condition que les toxicités liées aux organes majeurs soient revenues au grade 1 ou moins.

  • Pour les participants atteints d'un CPNPC ou de métastases pulmonaires, plus de deux semaines doivent s'être écoulées depuis toute palliation antérieure pour une occlusion bronchique majeure ou un saignement au moment où le patient reçoit le régime préparatif, et les toxicités du patient doivent être revenues à un grade 1 ou moins.
  • Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
  • Disposé à signer une procuration durable.
  • Les participants doivent être co-inscrits sur le protocole 03-C-0277.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Les femmes enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
  • Toute forme d'immunosuppression secondaire.
  • Infections systémiques actives nécessitant un traitement anti-infectieux, troubles de la coagulation ou toute autre maladie médicale majeure active ou non compensée.
  • Pour les participants atteints d'un CPNPC ou de métastases pulmonaires, toute occlusion bronchique majeure ou saignement ne se prêtant pas à des soins palliatifs.
  • Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que la maladie d'immunodéficience combinée sévère et le SIDA).
  • Antécédents de maladie auto-immune d’un organe majeur.
  • Infections opportunistes concomitantes (le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les participants dont la compétence immunitaire est diminuée peuvent être moins sensibles au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide, à la fludarabine, à l'aldesleukine ou aux vaccins.
  • Antécédents cliniquement significatifs des participants qui, de l'avis du chercheur principal (PI), compromettraient la capacité des participants à tolérer de l'aldesleukine à haute dose.
  • Antécédents de revascularisation coronaire ou de symptômes ischémiques.
  • Pour certains participants ayant des antécédents cliniques nécessitant une évaluation cardiaque : dernière FEVG connue <= 45 %.
  • Pour certains participants ayant des antécédents cliniques nécessitant une évaluation pulmonaire : VEMS connu <= 50 % prédit.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1/ KRAS TCR + vaccin
Schéma préparatif non myéloablatif et lymphodéplétant de cyclophosphamide et de fludarabine + PBL transduit par KRAS TCR + aldesleukine à haute dose + vaccin (jour 0, semaines 4 et 8 et à la semaine 12 (si aucune progression)
Médicament: Fludarabine
Jours -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m2/jour IVPB tous les jours pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Médicament: Cyclophosphamide
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour x 2 jours IV dans 250 mL D5W perfusé simultanément avec du mesna 15 mg/kg/jour pendant 1 heure x 2 jours.
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 600 000 UI/kg IV (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes environ toutes les 8 heures en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 4 jours (maximum 10 doses). Les patients de la cohorte 3 peuvent recevoir 72 000 UI/kg IV.
Biologique: PBL transduit par KRAS TCR
Jour 0 : les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) pendant 20 à 30 minutes (2 à 4 jours après la dernière dose de fludarabine).
Biologique: GRT-C903/GRT-R904
Jour 0 (GRT-C903) : Injection de 1,0 mL à chacune des 2 injections bilatérales de vaccin. Semaines 4, 8 et 12 (le cas échéant, GRT-R904) : Injection de 0,25 mL de GRT-R904 dilué à chacune des 2 injections bilatérales de vaccin

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse complète (CR) et/ou réponse partielle (PR)
Délai: Réponse évaluée 4, 8, 12 et 20 semaines après la perfusion cellulaire, tous les 3 mois x 3, tous les 6 mois x 2 ans
Le taux de réponse clinique ([PR+CR]/participants évaluables) sera déterminé et rapporté avec l'intervalle de confiance bilatéral correspondant à 95 %.
Réponse évaluée 4, 8, 12 et 20 semaines après la perfusion cellulaire, tous les 3 mois x 3, tous les 6 mois x 2 ans
Sécurité
Délai: Tous les événements indésirables (EI) selon CTCAE v5.0, par type et grade de toxicité, depuis la première dose jusqu'à 4 semaines après le dernier traitement
La sécurité et la tolérabilité seront analysées en signalant le nombre de patients présentant une toxicité, classés par type et grade au régime expérimental. Événements indésirables évalués selon CTCAE version 5.
Tous les événements indésirables (EI) selon CTCAE v5.0, par type et grade de toxicité, depuis la première dose jusqu'à 4 semaines après le dernier traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Sécurité
Délai: Depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 4 semaines après le dernier traitement à l'étude
Le nombre de participants présentant une toxicité de grade 3 ou plus liée aux cellules transduites KRAS-TCR ou au vaccin, selon le type de toxicité. Événements indésirables évalués selon CTCAE version 5.
Depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 4 semaines après le dernier traitement à l'étude

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Steven A Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

16 mai 2024

Achèvement primaire (Estimé)

20 février 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

20 février 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 février 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 février 2024

Première publication (Réel)

12 février 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

14 août 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 août 2026

Dernière vérification

12 août 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 10001662
  • 001662-C

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

.Tous les IPD collectés seront partagés. Tous les IPD enregistrés dans le dossier médical seront partagés avec les enquêteurs intra-muros sur demande.

Délai de partage IPD

Cette étude sera conforme à la politique de gestion et de partage des données (DMS) du NIH, qui s'applique à toutes les recherches nouvelles et en cours financées par le NIH dans l'IRP, à compter du 25 janvier 2023, associées à un ZIA, avec un protocole clinique qui fait l’objet d’un examen scientifique et/ou impliquera le partage de données génomiques.

Critères d'accès au partage IPD

Les données cliniques seront mises à disposition via un abonnement à BTRIS et avec l'autorisation du chercheur principal de l'étude.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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