Autologní T-buňky geneticky upravené k expresi receptorů reaktivních proti mutacím KRAS ve spojení s vakcínou namířenou proti těmto antigenům u účastníků s metastázující rakovinou

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Účastníci s vhodnou shodou HLA pro dostupné KRAS TCR chirurgické větve s vyhodnotitelným metastatickým solidním karcinomem (např. gastrointestinální, genitourinární, prsní, ovariální, nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) a další solidní karcinomy) se známou mutací KRAS G12V nebo G12D.
• Potvrzení diagnózy rakoviny laboratoří patologie NCI.

• Refrakterní na standardní systémovou léčbu. konkrétně:

  • Účastníci s metastatickým kolorektálním karcinomem museli dostávat oxaliplatinu a/nebo irinotekan.
  • Účastníci s rakovinou prsu a vaječníků musí podstoupit alespoň dvě systémové léčby.
  • Účastníci s NSCLC musí podstoupit alespoň jeden chemoterapeutický režim na bázi platiny a alespoň jednu cílenou léčbu schválenou FDA (pokud je to vhodné).
  • Účastníci s jinými solidními nádory musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii systémové léčby nebo odmítnout standardní léčbu.
  • Do studie jsou zahrnuti účastníci se třemi (3) nebo méně mozkovými metastázami, které mají každý průměr < 1 cm a jsou asymptomatičtí. Léze, které byly léčeny stereotaktickou radiochirurgií, musí být klinicky stabilní po dobu jednoho měsíce po léčbě, aby byl účastník způsobilý. Účastníci s chirurgicky resekovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí.
• Věk >= 18 let a <= 72 let.
• Stav klinické výkonnosti ECOG 0 nebo 1 (viz Příloha A).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (hormonální, nitroděložní tělísko [IUD, abstinence, chirurgická sterilizace počínaje vstupem do studie, po dobu trvání studijní terapie a 12 měsíců po poslední dávce kombinované chemoterapie

Muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce (bariérová, chirurgická sterilizace, abstinence) po dobu studijní léčby a 4 měsíce po poslední dávce kombinované chemoterapie. Mužům s partnerkami ve fertilním věku také doporučíme, aby požádali partnerky o vysoce účinnou antikoncepci (hormonální, nitroděložní tělísko (IUD), chirurgická sterilizace).

POZNÁMKA: WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací nebo která není po menopauze.

POZNÁMKA: Některé malignity mohou vylučovat hormony, které produkují falešně pozitivní těhotenské testy. Sériové vyšetření krve (např. Pro objasnění lze provést měření HCG) a/nebo ultrazvuk.

• Účastníci musí mít sérologické výsledky takto:

  • Séronegativní na protilátky proti HIV.
  • Séronegativní na antigen hepatitidy B a séronegativní na protilátky proti hepatitidě C. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být účastník testován na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR a musí být HCV RNA negativní.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  --Hematologie:

  • ANC > 1000/mm^3 bez podpory růstovým faktorem
  • WBC >= 2500/mm^3
  • Počet krevních destiček (Bullet) 80 000/mm3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Subjektům mohou být podána transfuze, aby dosáhli této hranice.
• Chemie:
• Sérová ALT/AST <= 5,0 x ULN
• Sérový kreatinin <= 1,6 mg/dl
• Celkový bilirubin <= 2,0 mg/dl, s výjimkou účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl.
• Účastníci musí v době zápisu dokončit jakoukoli předchozí systémovou terapii.

POZNÁMKA: Účastníci mohli během čtyř týdnů před zařazením podstoupit menší chirurgické zákroky nebo omezenou terénní radioterapii, pokud se související toxicita hlavních orgánů vrátila na stupeň 1 nebo nižší.

• U účastníků s NSCLC nebo plicními metastázami musí v době, kdy pacient dostává preparativní režim, uplynout více než dva týdny od jakékoli předchozí paliace závažné bronchiální okluze nebo krvácení a pacientova toxicita se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota podepsat trvalou plnou moc.
• Účastníci musí být spoluzapsáni na protokolu 03-C-0277.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící kvůli potenciálně nebezpečným účinkům léčby na plod nebo kojence.
• Jakákoli forma sekundární imunosuprese.
• Aktivní systémové infekce vyžadující protiinfekční léčbu, poruchy koagulace nebo jakákoli jiná aktivní nebo nekompenzovaná závažná onemocnění.
• U účastníků s NSCLC nebo plicními metastázami, jakákoli větší bronchiální okluze nebo krvácení, které nelze zmírnit.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience a AIDS).
• Závažné orgánové autoimunitní onemocnění v anamnéze.
• Souběžné oportunní infekce (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Účastníci, kteří mají sníženou imunitní kompetenci, mohou hůře reagovat na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.)
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na cyklofosfamid, fludarabin, aldesleukin nebo vakcíny v anamnéze.
• Klinicky významná anamnéza účastníka, která by podle úsudku hlavního zkoušejícího (PI) ohrozila schopnost účastníků tolerovat vysoké dávky aldesleukinu.
• Koronární revaskularizace nebo ischemické příznaky v anamnéze.
• Pro vybrané účastníky s klinickou anamnézou vyžadující kardiální hodnocení: poslední známá LVEF <= 45 %.
• Pro vybrané účastníky s klinickou anamnézou vyžadující plicní hodnocení: známé FEV1 <= 50 % předpokládané.