Autologe T-Zellen, die gentechnisch verändert wurden, um Rezeptoren zu exprimieren, die gegen KRAS-Mutationen in Verbindung mit einem gegen diese Antigene gerichteten Impfstoff bei Teilnehmern mit metastasiertem Krebs reagieren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Teilnehmer mit einer entsprechenden HLA-Übereinstimmung für verfügbare KRAS-TCRs der Chirurgieabteilung mit auswertbarem metastasiertem soliden Krebs (z. B. Magen-Darm-, Urogenital-, Brust-, Eierstock-, nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) und andere solide Krebsarten) mit bekannter KRAS-G12V- oder G12D-Mutation.
• Bestätigung der Krebsdiagnose durch das NCI Laboratory of Pathology.

• Refraktär gegenüber einer systemischen Standardtherapie. Speziell:

  • Teilnehmer mit metastasiertem Darmkrebs müssen Oxaliplatin und/oder Irinotecan erhalten haben.
  • Teilnehmerinnen mit Brust- und Eierstockkrebs müssen mindestens zwei systemische Behandlungen erhalten haben.
  • Teilnehmer mit NSCLC müssen mindestens eine platinbasierte Chemotherapie und mindestens eine von der FDA zugelassene gezielte Behandlung (falls zutreffend) erhalten haben.
  • Teilnehmer mit anderen soliden Tumoren müssen zuvor mindestens eine systemische Behandlung erhalten oder eine Standardbehandlung abgelehnt haben.
  • Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit drei (3) oder weniger Hirnmetastasen, die jeweils einen Durchmesser von < 1 cm haben und asymptomatisch sind. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen nach der Behandlung einen Monat lang klinisch stabil sein, damit der Teilnehmer teilnahmeberechtigt ist. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen.
• Alter >= 18 Jahre und <= 72 Jahre.
• Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1 (siehe Anhang A).
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen der Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (Hormon, Intrauterinpessar, Abstinenz, chirurgische Sterilisation) ab dem Zeitpunkt des Studieneintritts, für die Dauer der Studientherapie und 12 Monate nach der letzten Dosis zustimmen einer kombinierten Chemotherapie

Männer müssen der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode (Barriere, chirurgische Sterilisation, Abstinenz) für die Dauer der Studienbehandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis der kombinierten Chemotherapie zustimmen. Wir empfehlen auch Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, ihre Partnerinnen um eine hochwirksame Empfängnisverhütung (Hormon, Intrauterinpessar (IUP), chirurgische Sterilisation) zu bitten.

HINWEIS: Unter WOCBP versteht man jede Frau, bei der eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist.

HINWEIS: Bestimmte bösartige Erkrankungen können Hormone absondern, die zu falsch positiven Schwangerschaftstests führen. Serielle Blutuntersuchungen (z.B. Zur Abklärung können HCG-Messungen und/oder Ultraschall durchgeführt werden.

• Die Teilnehmer müssen über folgende serologische Ergebnisse verfügen:

  • Seronegativ für HIV-Antikörper.
  • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ausfällt, muss der Teilnehmer mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.

• Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

  --Hämatologie:

  • ANC > 1000/mm^3 ohne Wachstumsfaktorunterstützung
  • WBC >= 2500/mm^3
  • Thrombozytenzahl (Bullet) 80.000/mm3
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl. Um diesen Grenzwert zu erreichen, können den Probanden Transfusionen verabreicht werden.
• Chemie:
• Serum ALT/AST <= 5,0 x ULN
• Serumkreatinin <= 1,6 mg/dl
• Gesamtbilirubin <= 2,0 mg/dl, außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinwert von < 3,0 mg/dl haben müssen.
• Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung eine vorherige systemische Therapie abgeschlossen haben.

HINWEIS: Die Teilnehmer haben sich möglicherweise innerhalb der vier Wochen vor der Einschreibung kleineren chirurgischen Eingriffen oder einer begrenzten Feldbestrahlung unterzogen, sofern sich die damit verbundenen schwerwiegenden Organtoxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

• Bei Teilnehmern mit NSCLC oder Lungenmetastasen müssen mehr als zwei Wochen seit der vorherigen Linderung eines schweren Bronchialverschlusses oder einer Blutung vergangen sein, wenn der Patient das präparative Regime erhält, und die Toxizität des Patienten muss sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Fähigkeit des Probanden zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Bereit, eine dauerhafte Vollmacht zu unterzeichnen.
• Teilnehmer müssen im Protokoll 03-C-0277 miteingeschrieben sein.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Frauen, die schwanger sind oder stillen, wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der Behandlung auf den Fötus oder Säugling.
• Jede Form der sekundären Immunsuppression.
• Aktive systemische Infektionen, die eine antiinfektive Behandlung erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere aktive oder nicht kompensierte schwere medizinische Erkrankungen.
• Bei Teilnehmern mit NSCLC oder Lungenmetastasen gilt jeder größere Bronchialverschluss oder jede Blutung, die nicht gelindert werden kann.
• Jede Form der primären Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit und AIDS).
• Vorgeschichte einer schweren Organ-Autoimmunerkrankung.
• Gleichzeitige opportunistische Infektionen (Die in diesem Protokoll evaluierte experimentelle Behandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Teilnehmer mit verminderter Immunkompetenz reagieren möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung und sind anfälliger für deren Toxizität.)
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid, Fludarabin, Aldesleukin oder Impfstoffe.
• Klinisch signifikante Teilnehmeranamnese, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes (PI) die Fähigkeit des Teilnehmers, hochdosiertes Aldesleukin zu vertragen, beeinträchtigen würde.
• Vorgeschichte einer Koronarrevaskularisation oder ischämischer Symptome.
• Für ausgewählte Teilnehmer mit einer klinischen Vorgeschichte, die eine kardiologische Untersuchung erfordert: letzter bekannter LVEF <= 45 %.
• Für ausgewählte Teilnehmer mit einer klinischen Vorgeschichte, die eine pulmonale Untersuchung erfordert: bekanntes FEV1 <= 50 % vorhergesagt.