Células T autólogas diseñadas genéticamente para expresar receptores reactivos contra mutaciones de KRAS junto con una vacuna dirigida contra estos antígenos en participantes con cáncer metastásico

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Participantes con una compatibilidad HLA adecuada para los TCR KRAS de la rama de cirugía disponibles con cáncer sólido metastásico evaluable (p. ej., cáncer gastrointestinal, genitourinario, de mama, de ovario, de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y otros cánceres sólidos) con mutación conocida de KRAS G12V o G12D.
• Confirmación del diagnóstico de cáncer por el Laboratorio de Patología del NCI.

• Refractario a la terapia sistémica estándar. Específicamente:

  • Los participantes con cáncer colorrectal metastásico deben haber recibido oxaliplatino y/o irinotecán.
  • Las participantes con cáncer de mama y de ovario deben haber recibido al menos dos tratamientos sistémicos.
  • Los participantes con NSCLC deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia basado en platino y al menos un tratamiento dirigido aprobado por la FDA (cuando corresponda).
  • Los participantes con otros tumores sólidos deben haber recibido al menos una línea previa de tratamiento sistémico o haber rechazado el tratamiento estándar.
  • Son elegibles los participantes con tres (3) o menos metástasis cerebrales de <1 cm de diámetro cada una y asintomáticas. Las lesiones que hayan sido tratadas con radiocirugía estereotáxica deben permanecer clínicamente estables durante un mes después del tratamiento para que el participante sea elegible. Son elegibles los participantes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente.
• Edad >= 18 años y <= 72 años.
• Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1 (ver Apéndice A).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar el uso de anticonceptivos altamente eficaces (hormonales, dispositivo intrauterino [DIU, abstinencia, esterilización quirúrgica a partir del momento del ingreso al estudio, durante la duración de la terapia del estudio y 12 meses después de la última dosis). de quimioterapia combinada

Los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (barrera, esterilización quirúrgica, abstinencia) durante la duración del tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de quimioterapia combinada. También recomendaremos a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que soliciten a sus parejas femeninas que tomen métodos anticonceptivos altamente eficaces (hormonales, dispositivo intrauterino (DIU), esterilización quirúrgica).

NOTA: WOCBP se define como cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa o que no sea posmenopáusica.

NOTA: Ciertas enfermedades malignas pueden secretar hormonas que producen pruebas de embarazo falsamente positivas. Análisis de sangre en serie (p. ej. Se pueden realizar mediciones de HCG) y/o ultrasonido para aclararlo.

• Los participantes deben tener resultados de serología de la siguiente manera:

  • Seronegativo para anticuerpos contra el VIH.
  • Seronegativo para el antígeno de la hepatitis B y seronegativo para el anticuerpo de la hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el participante debe someterse a una prueba para detectar la presencia de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.

• Función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  --Hematología:

  • ANC > 1000/mm^3 sin soporte de factor de crecimiento
  • Leucocitos >= 2500/mm^3
  • Recuento de plaquetas (Bullet) 80.000/mm3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL. Los sujetos pueden recibir una transfusión para alcanzar este límite.
• Química:
• ALT/AST sérica <= 5,0 x LSN
• Creatinina sérica <= 1,6 mg/dL
• Bilirrubina total <= 2,0 mg/dL, excepto en participantes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total <= 3,0 mg/dL.
• Los participantes deben haber completado cualquier terapia sistémica previa al momento de la inscripción.

NOTA: Es posible que los participantes se hayan sometido a procedimientos quirúrgicos menores o radioterapia de campo limitada dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción, siempre que las toxicidades de órganos importantes relacionadas se hayan recuperado al grado 1 o menos.

• Para los participantes con NSCLC o metástasis pulmonares, deben haber transcurrido más de dos semanas desde cualquier paliación previa por oclusión bronquial importante o sangrado en el momento en que el paciente recibe el régimen preparativo, y las toxicidades del paciente deben haberse recuperado a un grado 1 o menos.
• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto a firmar un poder notarial duradero.
• Los participantes deberán estar coinscritos en el protocolo 03-C-0277.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Mujeres que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
• Cualquier forma de inmunosupresión secundaria.
• Infecciones sistémicas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa o no compensada.
• Para los participantes con NSCLC o metástasis pulmonares, cualquier oclusión bronquial importante o hemorragia que no sea susceptible de paliación.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave y el SIDA).
• Historia de enfermedad autoinmune de órganos importantes.
• Infecciones oportunistas concurrentes (el tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunológico intacto. Los participantes que tienen una inmunocompetencia disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
• Historia de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a ciclofosfamida, fludarabina, aldesleucina o vacunas.
• Historia clínicamente significativa del participante que, a juicio del investigador principal (PI), comprometería la capacidad de los participantes para tolerar dosis altas de aldesleucina.
• Historia de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.
• Para participantes seleccionados con antecedentes clínicos que requieran una evaluación cardíaca: última FEVI conocida <= 45%.
• Para participantes seleccionados con antecedentes clínicos que requieran una evaluación pulmonar: FEV1 conocido <= 50% del previsto.