Cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere recettori reattivi contro le mutazioni KRAS in combinazione con un vaccino diretto contro questi antigeni in partecipanti con cancro metastatico

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Partecipanti con una corrispondenza HLA appropriata per i TCR KRAS disponibili del ramo chirurgico con cancro solido metastatico valutabile (ad esempio, cancro gastrointestinale, genito-urinario, seno, ovaio, cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) e altri tumori solidi) con mutazione KRAS G12V o G12D nota.
• Conferma della diagnosi di cancro da parte del Laboratorio di Patologia dell'NCI.

• Refrattario alla terapia sistemica standard. Nello specifico:

  • I partecipanti con cancro del colon-retto metastatico devono aver ricevuto oxaliplatino e/o irinotecan.
  • I partecipanti con cancro al seno e alle ovaie devono aver ricevuto almeno due trattamenti sistemici.
  • I partecipanti con NSCLC devono aver ricevuto almeno un regime chemioterapico a base di platino e almeno un trattamento mirato approvato dalla FDA (se appropriato).
  • I partecipanti con altri tumori solidi devono aver ricevuto almeno una linea precedente di trattamento sistemico o aver rifiutato il trattamento standard.
  • Sono idonei i partecipanti con tre (3) o meno metastasi cerebrali di diametro < 1 cm ciascuna e asintomatiche. Le lesioni che sono state trattate con radiochirurgia stereotassica devono essere clinicamente stabili per un mese dopo il trattamento affinché il partecipante sia idoneo. Sono idonei i partecipanti con metastasi cerebrali resecate chirurgicamente.
• Età >= 18 anni e <= 72 anni.
• Stato della prestazione clinica dell'ECOG 0 o 1 (vedere Appendice A).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (dispositivo ormonale, intrauterino [IUD, astinenza, sterilizzazione chirurgica a partire dal momento dell'ingresso nello studio, per la durata della terapia in studio e 12 mesi dopo l'ultima dose della chemioterapia combinata

Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (barriera, sterilizzazione chirurgica, astinenza) per la durata del trattamento in studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia combinata. Raccomanderemo inoltre agli uomini con partner femminili in età fertile di chiedere alle partner femminili di sottoporsi ad un controllo delle nascite altamente efficace (ormonale, dispositivo intrauterino (IUD), sterilizzazione chirurgica).

NOTA: Per WOCBP si intende qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo alla sterilizzazione chirurgica o che non sia in postmenopausa.

NOTA: alcune neoplasie possono secernere ormoni che producono test di gravidanza falsi positivi. Analisi del sangue seriali (ad es. misurazioni dell'HCG) e/o gli ultrasuoni possono essere eseguiti per chiarimenti.

• I partecipanti devono avere i risultati sierologici come segue:

  • Sieronegativo per gli anticorpi dell'HIV.
  • Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B e sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il partecipante deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativo all'HCV RNA.

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definita di seguito:

  --Ematologia:

  • ANC > 1000/mm^3 senza supporto del fattore di crescita
  • WBC >= 2500/mm^3
  • Conta piastrinica (Bullet) 80.000/mm3
  • Emoglobina > 8,0 g/dl. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.
• Chimica:
• ALT/AST nel siero <= 5,0 x ULN
• Creatinina sierica <= 1,6 mg/dl
• Bilirubina totale <= 2,0 mg/dL, tranne nei partecipanti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL.
• I partecipanti devono aver completato qualsiasi terapia sistemica precedente al momento dell'iscrizione.

NOTA: i partecipanti potrebbero essere stati sottoposti a procedure chirurgiche minori o a radioterapia a campo limitato nelle quattro settimane precedenti l'arruolamento, a condizione che le tossicità d'organo principali correlate siano state ripristinate al grado 1 o meno.

• Per i partecipanti con NSCLC o metastasi polmonari, devono essere trascorse più di due settimane da qualsiasi precedente palliazione per occlusione bronchiale maggiore o sanguinamento nel momento in cui il paziente riceve il regime preparatorio e le tossicità del paziente devono essere ritornate a un grado 1 o inferiore.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disposto a firmare una procura duratura.
• I partecipanti devono essere co-iscritti al protocollo 03-C-0277.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Donne in gravidanza o in allattamento a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul neonato.
• Qualsiasi forma di immunosoppressione secondaria.
• Infezioni sistemiche attive che richiedono trattamenti antinfettivi, disturbi della coagulazione o qualsiasi altra malattia medica importante attiva o non compensata.
• Per i partecipanti con NSCLC o metastasi polmonari, qualsiasi occlusione bronchiale maggiore o sanguinamento non suscettibile di palliazione.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave e l'AIDS).
• Anamnesi di malattia autoimmune dei principali organi.
• Infezioni opportunistiche concomitanti (il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I partecipanti che hanno una ridotta competenza immunitaria possono essere meno reattivi al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata alla ciclofosfamide, alla fludarabina, all'aldesleuchina o ai vaccini.
• Anamnesi clinicamente significativa dei partecipanti che, a giudizio del ricercatore principale (PI), comprometterebbe la capacità dei partecipanti di tollerare l'aldesleuchina ad alte dosi.
• Storia di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici.
• Per partecipanti selezionati con un'anamnesi clinica che richieda una valutazione cardiaca: ultima LVEF nota <= 45%.
• Per partecipanti selezionati con un'anamnesi clinica che richieda una valutazione polmonare: FEV1 noto <= 50% del previsto.