Autologe T-celler genetisk konstruert for å uttrykke reseptorer som er reaktive mot KRAS-mutasjoner i forbindelse med en vaksine rettet mot disse antigenene hos deltakere med metastatisk kreft

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Deltakere med en passende HLA-match for tilgjengelige Surgery Branch KRAS TCRer med evaluerbar metastatisk solid kreft (f.eks. gastrointestinal, genitourinær, bryst-, ovarie-, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og andre solide kreftformer) med kjent KRAS G12V- eller G12D-mutasjon.
• Bekreftelse av diagnose av kreft av NCI Laboratory of Pathology.

• Refraktær til standard systemisk terapi. Nærmere bestemt:

  • Deltakere med metastatisk tykktarmskreft må ha fått oksaliplatin og/eller irinotekan.
  • Deltakere med bryst- og eggstokkreft må ha fått minst to systemiske behandlinger.
  • Deltakere med NSCLC må ha mottatt minst ett platinabasert kjemoterapiregime og minst én FDA-godkjent målrettet behandling (når det er aktuelt).
  • Deltakere med andre solide svulster må ha mottatt minst én tidligere linje med systemisk behandling eller ha avslått standardbehandling.
  • Deltakere med tre (3) eller færre hjernemetastaser som er < 1 cm i diameter hver og asymptomatiske er kvalifisert. Lesjoner som har blitt behandlet med stereotaktisk strålekirurgi må være klinisk stabile i én måned etter behandling for at deltakeren skal være kvalifisert. Deltakere med kirurgisk resekerte hjernemetastaser er kvalifisert.
• Alder >= 18 år og <= 72 år.
• Klinisk ytelsesstatus for ECOG 0 eller 1 (se vedlegg A).
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell, intrauterin enhet [spiral, abstinens, kirurgisk sterilisering som starter på tidspunktet for studiestart, for varigheten av studieterapien og 12 måneder etter siste dose av kombinert kjemoterapi

Menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (barriere, kirurgisk sterilisering, avholdenhet) i løpet av studiebehandlingen og i 4 måneder etter siste dose med kombinert kjemoterapi. Vi vil også anbefale menn med kvinnelige partnere i fertil alder å be kvinnelige partnere om å være på svært effektiv prevensjon (hormonell, intrauterin enhet (IUD), kirurgisk sterilisering).

MERK: WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering eller som ikke er postmenopausal.

MERK: Visse maligniteter kan skille ut hormoner som gir falske positive graviditetstester. Seriell blodprøve (f.eks. HCG-målinger) og/eller ultralyd kan utføres for avklaring.

• Deltakere må ha serologiske resultater som følger:

  • Seronegativ for HIV-antistoff.
  • Seronegativ for hepatitt B-antigen, og seronegativ for hepatitt C-antistoff. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må deltakeren testes for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ.

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  --Hematologi:

  • ANC > 1000/mm^3 uten støtte for vekstfaktor
  • WBC >= 2500/mm^3
  • Blodplateantall (Bullet) 80 000/mm3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dL. Forsøkspersoner kan bli transfusert for å nå denne grensen.
• Kjemi:
• Serum ALT/AST <= 5,0 x ULN
• Serumkreatinin <= 1,6 mg/dL
• Total bilirubin <= 2,0 mg/dL, bortsett fra hos deltakere med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin < 3,0 mg/dL.
• Deltakerne må ha fullført eventuell tidligere systemisk terapi på tidspunktet for påmelding.

MERK: Deltakerne kan ha gjennomgått mindre kirurgiske prosedyrer eller begrenset feltstrålebehandling i løpet av de fire ukene før påmelding, så lenge relaterte større organtoksisiteter har kommet seg til grad 1 eller mindre.

• For deltakere med NSCLC eller lungemetastaser må det ha gått mer enn to uker siden noen tidligere palliasjon for alvorlig bronkial okklusjon eller blødning på det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet, og pasientens toksisitet må ha kommet seg til en grad 1 eller mindre.
• Subjektets evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Villig til å signere en varig fullmakt.
• Deltakere må være medregistrert på protokoll 03-C-0277.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Kvinner som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret eller spedbarnet.
• Enhver form for sekundær immunsuppresjon.
• Aktive systemiske infeksjoner som krever anti-infeksjonsbehandling, koagulasjonsforstyrrelser eller andre aktive eller ukompenserte alvorlige medisinske sykdommer.
• For deltakere med NSCLC eller lungemetastaser, enhver større bronkial okklusjon eller blødning som ikke er mottakelig for palliasjon.
• Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt og AIDS).
• Historie med autoimmun autoimmun sykdom i organer.
• Samtidige opportunistiske infeksjoner (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Deltakere som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor cyklofosfamid, fludarabin, aldesleukin eller vaksiner.
• Klinisk signifikant deltakerhistorie som etter hovedetterforskerens (PI) vurdering ville kompromittere deltakernes evne til å tolerere høydose aldesleukin.
• Anamnese med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer.
• For utvalgte deltakere med en klinisk historie som førte til hjerteevaluering: sist kjente LVEF <= 45 %.
• For utvalgte deltakere med en klinisk historie som førte til pulmonal evaluering: kjent FEV1 <= 50 % predikert.