Réponses du flux sanguin cérébral au stress : différences entre les sexes

Objectif : Déterminer les mécanismes de contrôle cérébrovasculaire chez l'homme et fournir des connaissances mécanistiques pour proposer de nouvelles options thérapeutiques spécifiques au sexe pour les maladies cérébrovasculaires. L'objectif actuel est de déterminer comment le sexe et les hormones sexuelles influencent le contrôle du CBF chez les jeunes adultes en bonne santé sans confusion d'âge ou de maladie.

L'hypothèse centrale est que les hommes présentent une fonction vasodilatatrice cérébrale réduite en partie à cause des différences dans la signalisation COX par rapport aux femmes. Des données complètes sur le CBF issues de l'IRM multimodale indiquent que l'ampleur des différences entre les sexes, ainsi que les mécanismes vasodilatateurs, sont distincts au niveau régional.

Les enquêteurs répondront à 2 objectifs spécifiques :

1. Les réponses vasodilatatrices cérébrales sont-elles plus importantes chez les femmes face à d’autres facteurs de stress physiologiques ? Tous les vaisseaux cérébraux réagissent-ils de la même manière ou existe-t-il des différences régionales selon le sexe ?
2. Quels mécanismes régulent l’augmentation du CBF lié au stress ? Est-ce que ceux-ci diffèrent selon le sexe ou la région du cerveau ?

Cette étude sera menée conformément aux réglementations fédérales sur les médicaments expérimentaux (21 CFR 312) et aux bonnes pratiques cliniques (BPC), ainsi qu'aux lois de l'État et aux politiques institutionnelles.

Population de l'étude : la phase 2 comprend 26 participants au total, 13 hommes et 13 femmes invités de l'étude 2020-0336 (NCT04265053) pour l'objectif 3 qui sont âgés de ≥ 18 à ≤ 40 ans et considérés comme en bonne santé.

Approche : les tests CBF seront effectués sur des aimants 3T dédiés à la recherche. Les participants connaîtront un essai d'hypoxie et d'hypercapnie lors de chaque visite. S, la conception de l'étude se concentre sur l'utilisation de l'indométacine pour tester la COX en tant que mécanisme potentiel expliquant les différences entre les sexes dans le contrôle du CBF. Pour ce faire, 4 visites IRM dans une conception en double aveugle contrôlée par placebo seront effectuées. Une série de visites placebo-Indo a lieu après les 4 à 7 premiers jours de suppression des hormones sexuelles (avec Orilissa) et la deuxième série de visites IRM a lieu après 12 à 16 jours d'Orilissa tout en complétant une seule hormone sexuelle par sexe.

Au jour 0, les participants commenceront la suppression hormonale à l'aide d'Orilissa (les sujets masculins commenceront également un Anastrozole). Après le jour 2, la visite IRM 1 sera programmée. Avant la première visite d'étude, l'ordre de supplémentation médicamenteuse sera randomisé. Les options sont : placebo pour la première visite IRM, puis Indométacine pour la deuxième visite IRM ou Indométacine pour la première visite IRM, puis placebo pour la deuxième visite IRM. Une fois les visites IRM 1 et 2 terminées, les participants commenceront le rajout d'hormones sexuelles (les hommes recevront de la testostérone et les femmes recevront de l'estradiol). Une fois que les participants ont suivi le protocole de rajout d'hormones pendant 3 à 4 jours, les visites IRM 3 et 4 seront programmées. Avant la visite IRM 3, l'ordre de supplémentation médicamenteuse sera à nouveau randomisé.