Respostas do fluxo sanguíneo cerebral ao estresse: diferenças sexuais

Objetivo: Determinar mecanismos de controle cerebrovascular em humanos e fornecer conhecimento mecanicista para oferecer novas opções terapêuticas específicas para cada sexo para doenças cerebrovasculares. O objetivo atual é determinar como o sexo e os hormônios sexuais influenciam o controle do FSC em adultos jovens saudáveis, sem confusão de idade ou doença.

A hipótese central é que os homens apresentam função vasodilatadora cerebral reduzida devido, em parte, às diferenças na sinalização COX em comparação com as mulheres. Dados abrangentes de FSC provenientes de ressonância magnética multimodal indicam que a magnitude das diferenças entre os sexos - bem como os mecanismos vasodilatadores - são regionalmente distintos.

Os investigadores abordarão 2 objetivos específicos:

1. As respostas vasodilatadoras cerebrais são maiores em mulheres em relação a outros estressores fisiológicos? Todos os vasos cerebrais respondem igualmente ou existem diferenças regionais por sexo?
2. Quais mecanismos regulam o aumento do FSC ao estresse; eles diferem por sexo ou região do cérebro?

Este estudo será conduzido em conformidade com os regulamentos federais de medicamentos em investigação (21 CFR 312) e as diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCP), bem como com as leis estaduais e políticas institucionais.

População do estudo: A Fase 2 inclui 26 participantes no total, 13 homens e 13 mulheres, convidados a voltar do Estudo 2020-0336 (NCT04265053) para o Objetivo 3, que têm ≥18 - ≤ 40 anos de idade e são considerados saudáveis.

Abordagem: Os testes de CBF serão realizados em ímãs 3T dedicados à pesquisa. Os participantes experimentarão um ensaio de hipóxia e um de hipercapnia durante cada visita. S, o desenho do estudo concentra-se no uso de indometacina para testar a COX como um mecanismo potencial que explica as diferenças sexuais no controle do FSC. Para fazer isso, serão realizadas 4 visitas de ressonância magnética em um projeto duplo-cego controlado por placebo. Um conjunto de visitas placebo-Indo ocorre após os primeiros 4-7 dias de supressão hormonal sexual (com Orilissa) e o segundo conjunto de visitas de ressonância magnética ocorre após 12-16 dias de Orilissa enquanto suplementa um único hormônio sexual por sexo.

No dia 0, os participantes iniciarão a supressão hormonal com Orilissa (os homens também iniciarão um Anastrozol). Após o dia 2, a visita de ressonância magnética 1 será agendada para ocorrer. Antes da primeira visita do estudo, a ordem de suplementação do medicamento será randomizada. As opções são: placebo para a primeira consulta de ressonância magnética, depois indometacina para a segunda consulta de ressonância magnética ou indometacina para a primeira consulta de ressonância magnética e, a seguir, placebo para a segunda consulta de ressonância magnética. Após a conclusão das visitas de ressonância magnética 1 e 2, os participantes começarão a adicionar hormônios sexuais (os homens receberão testosterona e as mulheres receberão estradiol). Assim que os participantes estiverem no protocolo de reposição hormonal por 3-4 dias, as visitas de ressonância magnética 3 e 4 serão agendadas. Antes da visita 3 de ressonância magnética, a ordem de suplementação do medicamento será randomizada novamente.