Svar från hjärnans blodflöde på stress: könsskillnader

Mål: Att fastställa cerebrovaskulära kontrollmekanismer hos människor och tillhandahålla mekanistisk kunskap för att erbjuda nya könsspecifika terapeutiska alternativ för cerebrovaskulära sjukdomar. Det nuvarande målet är att fastställa hur kön och könshormoner påverkar CBF-kontroll hos friska unga vuxna utan förväxling av ålder eller sjukdom.

Den centrala hypotesen är att män uppvisar minskad cerebral vasodilatorfunktion delvis på grund av skillnader i COX-signalering jämfört med kvinnor. Omfattande CBF-data från multimodal MRI indikerar omfattningen av könsskillnader - såväl som de vasodilaterande mekanismerna - är regionalt distinkta.

Utredarna kommer att ta upp två specifika mål:

1. Är cerebrala vasodilaterande svar större hos kvinnor över andra fysiologiska stressorer? Reagerar alla cerebrala kärl lika, eller finns det regionala skillnader beroende på kön?
2. Vilka mekanismer reglerar ökningen av CBF till stress; skiljer dessa sig åt beroende på kön eller hjärnregion?

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med federala läkemedelsföreskrifter (21 CFR 312) och riktlinjer för god klinisk praxis (GCP), såväl som statlig lag och institutionell policy.

Studiepopulation: Fas 2 inkluderar totalt 26 deltagare, 13 män och 13 kvinnor inbjudna tillbaka från studien 2020-0336 (NCT04265053) för mål 3 som är ≥18 - ≤ 40 år gamla och anses vara friska.

Tillvägagångssätt: CBF-testning kommer att utföras i forskningsdedikerade 3T-magneter. Deltagarna kommer att uppleva en hypoxi- och en hyperkapnistudie under varje besök. S, studiedesign fokuserar på användningen av indometacin för att testa COX som en potentiell mekanism som förklarar könsskillnader i CBF-kontroll. För att göra detta kommer 4 MRT-besök i en dubbelblind placebokontrollerad design att genomföras. En uppsättning placebo-Indo-besök inträffar efter de första 4-7 dagarna av könshormonsuppression (med Orilissa) och den andra uppsättningen MRT-besök sker efter 12-16 dagar med Orilissa samtidigt som ett enstaka könshormon kompletteras efter kön.

På dag 0 kommer deltagarna att börja hormondämpande med Orilissa (manliga försökspersoner kommer också att påbörja en Anastrozol). Efter dag 2 kommer MRT-besök 1 att ske. Före det första studiebesöket kommer ordningen för läkemedelstillskott att randomiseras. Alternativen är: placebo för det första MRT-besöket, sedan Indometacin för det andra MRT-besöket eller Indometacin för det första MRT-besöket, sedan placebo för det andra MRT-besöket. Efter MRT-besök 1 och 2 kommer deltagarna att börja lägga till könshormon (män kommer att få testosteron och kvinnor kommer att få östradiol). När deltagarna har varit på hormontilläggsprotokollet i 3-4 dagar kommer MRT-besök 3 och 4 att planeras. Före MRT-besök 3 kommer ordningen för läkemedelstillskott att randomiseras igen.