Étude clinique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du givinostat chez les patients ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de Becker

Expérimental: Givinostat

Givinostat suspension buvable (10 mg/mL) deux fois par jour après un repas

Médicament: Givinostat

suspension de Givinostat (10 mg/mL)

Autres noms:

• ITF2357

Comparateur placebo: Placebo

Suspension buvable placebo (10 mg/mL) deux fois par jour après un repas

Médicament: Placebo

suspension fabriquée pour imiter le Givinostat

Autres noms:

• Comparateur placebo : placebo

Changement moyen entre le départ et la visite 11 de la fibrose totale (%) sur l'échelle logarithmique, en comparant l'histologie des biopsies musculaires

L'évaluation principale de l'efficacité était la fibrose totale moyenne (%) sur une échelle logarithmique évaluée par un examen histologique de biopsies du muscle biceps à deux moments (au départ et lors de la visite 11). Plus particulièrement, les patients ont subi deux biopsies musculaires du biceps brachial : la première avant de commencer le traitement à l'étude (visite 2, référence) et la seconde à la fin du traitement (visite 11). Pour chaque patient, le pourcentage de fibrose totale a été calculé sous forme de log de la moyenne des moindres carrés des champs disponibles à chaque évaluation.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 du pourcentage de fraction de graisse du vaste latéral et du soléaire

L'évaluation a été réalisée en comparant la spectroscopie par résonance magnétique (MRS) avant et après 12 mois de traitement par Givinostat par rapport au placebo. Veuillez noter que les données statistiques sont exprimées en moyenne des moindres carrés (IC 95 %) pour le vaste latéral et en moyenne des moindres carrés (IC 95 %) rétrotransformées sur l'échelle d'origine pour le soléaire.

Changement moyen entre le départ et la visite 11 du pourcentage de fraction de graisse des muscles des membres inférieurs

L'évaluation a été réalisée en comparant l'imagerie par résonance magnétique (IRM) Dixon avant et après 12 mois de traitement par Givinostat par rapport au placebo.

Les muscles des membres inférieurs évalués étaient : la cuisse entière, les quadriceps, la cuisse médiale, les ischio-jambiers, le triceps sural et la ceinture pelvienne. Veuillez noter que les données statistiques sont exprimées sous la forme : Moyennes des moindres carrés (IC à 95 %) pour la cuisse entière, les quadriceps, les ischio-jambiers, le triceps sural et la ceinture pelvienne ; tandis que comme moyenne log des moindres carrés (IC à 95 %) pour la cuisse médiale.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 dans la zone transversale (CSA), en cm2 des muscles des membres inférieurs

L'évaluation a été réalisée en comparant les résultats de l'IRM Dixon avant et après 12 mois de traitement par Givinostat par rapport au placebo.

La technique Dixon présente des avantages dans de multiples applications pour l'évaluation des maladies du système musculo-squelettique. Il permet une suppression des graisses plus robuste que les autres séquences et peut être utilisé en combinaison avec plusieurs séquences différentes (GRE et SE) et en utilisant différentes pondérations (T1, T2 ou densité de protons).

Les muscles des membres inférieurs évalués étaient : la cuisse entière, les quadriceps, la cuisse médiale, les ischio-jambiers, le triceps sural et la ceinture pelvienne (les données étaient la moyenne des moindres carrés)

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 dans la zone contractile des muscles des membres inférieurs (IRM)

Un résumé du changement moyen dans la zone contractile des muscles des membres inférieurs comparant les résultats de l'IRM avant et après 12 mois de traitement dans l'ensemble ITT est rapporté. Les muscles des membres inférieurs considérés sont les mêmes que ceux du résultat 3. Veuillez noter que les données statistiques sont exprimées en moyenne des moindres carrés (IC à 95 %), à l'exception des ischio-jambiers qui sont exprimées en moyenne des moindres carrés.

Changement moyen entre le départ et la visite 11 dans les paramètres histologiques de la biopsie : CSA par type (fibres I ou II), CSA total

Un résumé de la variation moyenne de la surface transversale (CSA) par type après 12 mois de traitement dans l'ensemble ITT est rapporté. Veuillez noter que les données statistiques descriptives sont exprimées en moyenne des moindres carrés log (IC à 95 %) pour les fibres CSA de type I, et en moyenne des moindres carrés (IC à 95 %) pour les fibres CSA de type II et en CSA totale.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 en pourcentage pour les paramètres histologiques suivants : fibres avec centralisations nucléaires (%), nombre total de fibres (%), fibres régénératives (%).

L'évaluation des paramètres histologiques tels que les fibres avec centralisations nucléaires (%), le nombre total de fibres (%) et les fibres régénératives (%) a été réalisée en comparant les biopsies musculaires après 12 mois de traitement par Givinostat. Veuillez noter que les données statistiques descriptives sont exprimées en moyenne des moindres carrés pour les fibres régénératives (%) et en nombre total de fibres (diapositives I), tandis qu'elles sont exprimées en moyenne des moindres carrés pour les fibres à centralisations nucléaires (%) et en nombre total de fibres. (Diapositives II et III).

Changement moyen entre le départ et la visite 11 en pourcentage pour le paramètre histologique de biopsie MFA (%)

L'évaluation des paramètres histologiques tels que la surface des fibres musculaires [MFA] (%), a été réalisée en comparant les biopsies musculaires après 12 mois de traitement par Givinostat. La fraction MFA a été déterminée à partir de biopsies en utilisant la moyenne des champs disponibles. Veuillez noter que les données statistiques descriptives sont exprimées sous forme de moyenne des moindres carrés.

Changement moyen entre le départ et la visite 11 en pourcentage pour les paramètres histologiques de la biopsie Tissu adipeux (%)

L'évaluation des paramètres histologiques tels que le tissu adipeux (%) a été réalisée en comparant les biopsies musculaires après 12 mois de traitement par Givinostat. Veuillez noter que les données statistiques descriptives sont exprimées sous forme de moyenne des moindres carrés log.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 dans d'autres structures histologiques

L'évaluation d'autres structures histologiques telles que les cellules nécrotiques, les vaisseaux et tout autre tissu non conjonctif présent dans le champ microscopique a été réalisée en comparant les biopsies musculaires après 12 mois de traitement par Givinostat. La valeur est indiquée en % par rapport à la moyenne arithmétique des deux bandes de contrôle positif (c'est-à-dire des sujets sains) présentes dans le même Western Blot. Veuillez noter que les données statistiques descriptives sont exprimées sous forme de moyenne des moindres carrés log.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 dans la mesure de la fonction motrice (MFM, exprimée en moyenne log des moindres carrés)

L'évaluation a été réalisée à l'aide de l'échelle MFM32, un outil conçu pour les maladies neuromusculaires et applicable à tous les degrés de gravité de la maladie. Il a été validé en termes de reproductibilité, de validité de construit et de validité concurrente. Il est composé de 32 items (tâches) classés en trois dimensions : D1, standing et transferts ; D2, capacité motrice axiale et proximale ; et D3, capacité motrice distale. Chaque élément est noté sur une échelle de Likert à quatre points. La note générique est mesurée comme suit : 0, ne peut pas initier la tâche ou ne peut pas maintenir la position de départ ; 1, exécute partiellement la tâche ; 2, exécute la tâche avec des mouvements compensatoires (position maintenue pendant une durée insuffisante, lenteur, mouvements incontrôlés, etc.); et 3, exécute la tâche pleinement et « normalement », le mouvement étant contrôlé, maîtrisé, dirigé et exécuté à une vitesse constante. Le score total global va de 0 (déficience fonctionnelle sévère) à 100 (pas de déficience fonctionnelle).

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 dans le test fonctionnel temporel (TFT) : temps nécessaire pour marcher/courir 10 mètres

Le TFT est évalué à travers 3 paramètres différents dont l'un est le temps nécessaire pour marcher/courir 10 m. Le test a été réalisé avec ou sans orthèses selon la préférence du patient. Il ne lui était pas demandé de courir, mais plutôt d'arriver à la ligne d'arrivée le plus tôt possible, lui laissant le choix de la manière de le faire. L'évaluateur marchait à côté du patient pour des raisons de sécurité mais ne pouvait l'aider d'aucune façon. La vitesse de marche/course a été calculée comme étant de 10/temps en secondes nécessaire pour courir/marcher 10 m. Le test a été noté comme suit :

1. Incapable de marcher de façon autonome.
2. Incapable de marcher de façon autonome, mais peut marcher avec des étriers pour jambes complètes (KAFO) ou avec le soutien d'une personne.
3. Démarche lordotique à base large très adaptée. Je ne peux pas augmenter la vitesse de marche.
4. Démarche moyennement adaptée. Peut prendre de la vitesse mais ne peut pas courir.
5. Capable de prendre de la vitesse mais court avec une double phase d'appui, c'est-à-dire qu'il ne peut pas décoller les deux pieds du sol.
6. Courir et décoller les deux pieds du sol (sans phase de double appui). Plus la note est élevée, meilleurs sont les résultats.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 dans le test fonctionnel temporel (TFT) via le temps nécessaire pour gravir 4 étapes standard

Le TFT est évalué à travers 3 paramètres, dont l'un est « le temps nécessaire pour gravir 4 marches standards ».

Il a été demandé au patient de se tenir debout en bas des escaliers, les bras le long du corps. Au signal « Go », il devait monter les escaliers aussi rapidement et en toute sécurité que possible (en utilisant des rampes si nécessaire) jusqu'à atteindre une position verticale sur l'escalier supérieur. La vitesse de montée des escaliers a été calculée comme étant de 4/temps en secondes nécessaire pour monter les 4 escaliers standards.

La notation de l'ascension en 4 étapes était la suivante : 1. Impossible de monter 4 marches.2. Monte 4 marches en "marquant le temps" (monte un pied à la fois avec les deux pieds sur une marche avant de passer à la marche suivante), en utilisant les deux bras sur une ou les deux rampes.3. Monter 4 marches en « marquant le pas » (idem comme en haut), en utilisant un bras sur une main courante.4. Monte 4 marches "marquant le temps" (idem comme en haut), sans avoir besoin de main courante.5. Monte 4 marches en alternant les pieds, nécessite une main courante pour se soutenir.6. Monte 4 marches en alternant les pieds, sans avoir besoin de support de main courante. Plus la pente est élevée, meilleur est le résultat.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 dans le temps Test fonctionnel via le temps de montée du sol

Le test de fonction temporelle (TFT) est évalué à travers 3 paramètres différents, dont l'un était le « temps nécessaire pour se lever du sol ».

Le patient a commencé le test allongé sur le dos, les bras le long du corps, et il lui a été demandé de se lever le plus rapidement possible. L'augmentation de la vitesse au sol a été calculée comme 1/temps en secondes nécessaires pour se lever. La notation était la suivante :

1. Incapable de se tenir debout, même en utilisant une chaise.
2. Panneau de Gowers assisté : nécessite des meubles pour aider à se lever et à se redresser complètement.
3. Signe de Gowers complet : se retourne, se lève avec les deux mains « grimpant » sur les jambes pour atteindre une posture complètement verticale.
4. Signe de la moitié de Gowers : se retourne, se lève avec une main appuyée sur la jambe.
5. Se roule sur le côté et/ou se lève avec une ou les deux mains au sol pour commencer à se relever, mais ne touche pas les jambes.
6. Se lève sans se retourner ni utiliser les mains. Plus la note est élevée, meilleurs sont les résultats.

Changement de la ligne de base à la visite 11 en distance effectuée via un test de marche/course de 6 minutes (6MWT, exprimé en moyenne logarithmique des moindres carrés)

Le test de marche/course de 6 minutes (6MWT) évaluait la distance parcourue en 6 minutes. Le 6MWT a été réalisé en intérieur sur un parcours plat et lisse, d'au moins 30 m de long et 3 m de large, avec un cône à chaque extrémité autour duquel le patient devait marcher. Six marqueurs numérotés progressivement ont été utilisés pour marquer la distance parcourue à chaque minute. Cinq marqueurs aux lettres progressives ont été utilisés pour indiquer toute chute.

Deux membres du personnel étaient présents lors du test ; le physiothérapeute, pour donner des instructions au patient, et un membre du personnel qui suivait le patient en lui donnant des encouragements. Il a été demandé au patient d'aller de cône en cône aussi vite qu'il le pouvait, mais sans courir, et de pouvoir s'arrêter pour se reposer quand il le souhaitait. Le temps parcouru, la distance parcourue après chaque minute, l'heure de chaque chute et la distance parcourue avant chaque chute ont été enregistrés.

Un résumé de la distance maximale de marche/course de 6 minutes après 12 mois de traitement est rapporté en minutes.

Pourcentage de patients présentant une aggravation <10 % du 6MWT après 12 mois de traitement.

Pourcentage de patients présentant une aggravation < 10 % au test de marche de 6 minutes après 12 mois de traitement par Givinostat par rapport aux patients sous placebo.

Nombre de participants qui ont perdu la marche pendant l'étude (de la ligne de base au mois 12)

Pourcentage de patients perdant la capacité de se déplacer entre le début et la fin de l'étude (visite 11 ou mois 12)

Pourcentage de patients tombés au cours du 6MWT

Un résumé du nombre de patients tombés et du nombre de chutes survenues au cours du 6MWT est affiché.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 dans la force musculaire évaluée par l'extension du genou et la flexion du coude

L'évaluation a été réalisée par extension moyenne du genou gauche et droit, flexion moyenne du coude gauche et droit à l'aide de la myométrie portative (HHM). Grâce à lui, la force musculaire de l’extenseur du genou et du fléchisseur du coude a été mesurée via des procédures standardisées ; 3 mesures ont été enregistrées pour chaque groupe musculaire de chaque côté. La moyenne des 3 mesures a été calculée.

Extension du genou : le patient était assis, le bassin et le genou formant un angle de 90 °. Ses pieds étaient au-dessus du sol avec le fémur en rotation neutre. Il pouvait s'accrocher au bord du lit/de la chaise et, le cas échéant, une stabilisation supplémentaire était assurée au tiers distal de la cuisse, juste au-dessus du genou. Le HHM a été placé sur la face antérieure du tiers inférieur du tibia, à proximité de l'articulation de la cheville.

Flexion du coude : pt allongé sur le dos, bras à le côté, coude fléchi à 90°, avant-bras en décubitus dorsal. Le MMH a été placé entre le tiers moyen et distal de l’avant-bras, à proximité du processus styloïde radial.

Changements moyens entre le départ et la visite 11 en matière de qualité de vie (QdV, évaluée par l'enquête abrégée en 36 éléments [SF36])

Un résumé de la qualité de vie (SF-36, enquête courte à éléments uniques) dans l'ensemble ITT est affiché.

La qualité de vie (SF-36) est évaluée en considérant :

• Fonctionnement Physique (PF)
• Rôle-Physique (RP)
• Douleur corporelle (BP)
• Santé générale (GH)
• Vitalité (VT)
• Fonctionnement social (SF)
• Rôle-émotionnel (RE)
• Santé mentale (MH)
• Résumé des composants physiques (PCS)
• Résumé de la composante mentale (MCS) Le SF-36 se compose de huit scores échelonnés, qui sont les sommes pondérées des questions de leur section. Chaque échelle est directement transformée en échelle de 0 à 100 en partant du principe que chaque question a le même poids. Plus le score est bas, plus le handicap est important. Le SF-36 est un ensemble de mesures de qualité de vie génériques, cohérentes et faciles à administrer. Ces mesures reposent sur l'auto-évaluation des patients et sont largement utilisées par les organisations de soins gérés pour la surveillance et l'évaluation de routine des résultats des soins chez les patients adultes.

Nombre de patients présentant tout type de gravité d'EIT, graves et non graves) depuis le début jusqu'à la fin de l'étude (EOS).

Les événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) sont définis comme les événements dont la date d'apparition est postérieure au début du traitement à l'étude. Un EI est un événement médical indésirable survenu après une exposition à un médicament, qui n’est pas nécessairement provoqué par ce médicament. Un EI grave est un effet indésirable qui entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne un handicap ou une incapacité persistante ou importante, ou constitue une anomalie congénitale.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 du pourcentage de fraction de graisse des muscles des membres inférieurs (log)

L'évaluation a été réalisée en comparant l'imagerie par résonance magnétique (IRM) Dixon avant et après 12 mois de traitement par Givinostat par rapport au placebo.

Les muscles des membres inférieurs évalués étaient : la cuisse entière, les quadriceps, la cuisse médiale, les ischio-jambiers, le triceps sural et la ceinture pelvienne. Veuillez noter que les données statistiques sont exprimées sous la forme : Moyennes des moindres carrés (IC à 95 %) pour la cuisse entière, les quadriceps, les ischio-jambiers, le triceps sural et la ceinture pelvienne ; tandis que comme moyenne log des moindres carrés (IC à 95 %) pour la cuisse médiale.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 dans la zone contractile des muscles des membres inférieurs (IRM) (log)

Un résumé du changement moyen dans la zone contractile des muscles des membres inférieurs comparant les résultats de l'IRM avant et après 12 mois de traitement dans l'ensemble ITT est rapporté. Les muscles des membres inférieurs considérés sont les mêmes que ceux du résultat 3. Veuillez noter que les données statistiques sont exprimées en moyenne des moindres carrés (IC à 95 %), à l'exception des ischio-jambiers qui sont exprimées en moyenne des moindres carrés.

Changement moyen entre le départ et la visite 11 dans les paramètres histologiques de la biopsie : CSA par type (fibres I ou II), CSA total (log)

Un résumé de la variation moyenne de la surface transversale (CSA) par type après 12 mois de traitement dans l'ensemble ITT est rapporté. Veuillez noter que les données statistiques descriptives sont exprimées en moyenne des moindres carrés log (IC à 95 %) pour les fibres CSA de type I, et en moyenne des moindres carrés (IC à 95 %) pour les fibres CSA de type II et en CSA totale.

Changement moyen entre la ligne de base et la visite 11 en pourcentage pour les paramètres histologiques suivants : fibres avec centralisations nucléaires (%), nombre total de fibres (%), fibres régénératives (%). (Enregistrer)

L'évaluation des paramètres histologiques tels que les fibres avec centralisations nucléaires (%), le nombre total de fibres (%) et les fibres régénératives (%) a été réalisée en comparant les biopsies musculaires après 12 mois de traitement par Givinostat. Veuillez noter que les données statistiques descriptives sont exprimées en moyenne des moindres carrés pour les fibres régénératives (%) et en nombre total de fibres (diapositives I), tandis qu'elles sont exprimées en moyenne des moindres carrés pour les fibres à centralisations nucléaires (%) et en nombre total de fibres. (Diapositives II et III).