Évaluation dans le monde réel de l'innocuité et de l'efficacité d'une coformulation d'albendazole-ivermectine

Dose unique d'un comprimé de FDC 400 mg/18 mg IVM ou 400 mg ALB/9 mg IVM, administrée selon les critères d'âge suivants :

1. Pour les enfants de 5 à 14 ans (inclus) au moment de la visite de dépistage : 1 comprimé de FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. Pour les enfants de 15 à 17 ans (inclus) au moment de la visite de dépistage : 1 comprimé de FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

L'ensemble de la population scolaire sera invitée à participer à l'étude. Le but de cette phase est de confirmer l'éligibilité des participants à l'inscription à l'étude sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion. Compte tenu du contexte dans lequel l'essai clinique est mené, dans de nombreux cas, des réunions de groupe avec les parents/tuteurs des participants potentiels dans la communauté ou à l'école pourraient être nécessaires dans le cadre du processus de consentement éclairé. Ce processus de consentement peut être effectué jusqu'à trois mois avant le début des activités de visite de dépistage.

Les participants et les parents/tuteurs des sujets seront invités à confirmer par écrit leur accord pour participer à l'essai avant toute procédure spécifique à l'étude. De plus, un consentement écrit sera demandé pour les participants de plus de 12 ans.

Le but de la visite de sélection est de confirmer l'éligibilité du sujet à l'inscription à l'étude sur la base des critères d'inclusion/exclusion. Des visites de dépistage dans une école particulière peuvent être effectuées entre 14 et 7 jours avant l'intervention (Jour 0).

Pour poursuivre les activités de sélection, les participants doivent avoir signé le consentement écrit de leur parent ou tuteur légal, et dans le cas des participants âgés de 12 ans ou plus, ils doivent également avoir un formulaire d'assentiment signé avant qu'une procédure d'étude spécifique ne soit effectuée. Le processus de consentement/assentiment n'a pas été finalisé lors de la phase de présélection, celui-ci peut être complété lors de la visite de sélection, mais toujours avant toute procédure d'essai.

Tous les participants qui consentent à participer à l'essai recevront un numéro de sélection des participants, qui sera attribué séquentiellement au fur et à mesure que les formulaires d'information et d'assentiment sont signés.

Avant l'administration du médicament à l'étude à l'école, les participants sélectionnés pour la cohorte d'efficacité effectueront une visite d'étude supplémentaire au cours de laquelle ils fourniront à l'équipe d'étude un échantillon de selles pour l'analyse des STH. Un échantillon de sang séché (DBS) sera également prélevé pour rechercher S. stercoralis.

L'échantillonnage de la cohorte d'efficacité de base sera effectué dans les 7 jours précédant le début de l'intervention de l'étude scolaire. En plus de la livraison de l'échantillon de selles/sang, les participants de la cohorte d'efficacité seront évalués pour la gale par le personnel d'étude désigné selon les critères simplifiés de l'IAC.

Dans les sept jours suivant la collecte du premier échantillon de la cohorte d'efficacité de base, l'administration massive du médicament attribué par l'école aura lieu. Tous les participants inclus dans la liste des matières éligibles d'une école randomisée particulière recevront une dose unique du médicament administré à leur école (FDC ou ALB). Avant l'administration, les participants seront interrogés sur tout problème de santé survenu depuis la dernière visite d'étude, auquel cas les informations seront documentées comme une maladie concomitante.

Dans le cas où un participant vomit dans l'heure suivant la prise du médicament à l'étude (pendant la période d'observation du médecin de l'étude), le participant continuera à participer à l'essai et pourra toujours participer à la cohorte d'efficacité. S'ils sont choisis pour la cohorte d'efficacité du jour 21 ou du mois 11, une analyse de sensibilité supplémentaire sera effectuée sans inclure ces participants, considérés comme un échec d'intervention.

• Administration massive de médicaments (MDA)

L'évaluation de l'efficacité post-traitement sera effectuée en mesurant la prévalence des géohelminthiases à deux moments : 21 jours après l'intervention (± 7 jours) et 11 mois après l'intervention (± 28 jours). De plus, la réduction de la séroprévalence de S. stercoralis sera évaluée 11 mois après l'intervention.

Ces participants seront testés pour STH par Kato-Katz aux deux moments post-traitement (jour 21 et mois 11) et pour S. stercoralis par NIE ELISA à 11 mois. Le test de diagnostic sera le même que lors de l'intervention de la cohorte d'efficacité de base.

Dans le cadre de l'étude pilote de surveillance génétique et de l'analyse du microbiome, les mêmes échantillons seront collectés comme décrit dans l'intervention de la cohorte d'efficacité de base.

L'ensemble de la population scolaire sera invitée à participer à l'étude. Le but de cette phase est de confirmer l'éligibilité des participants à l'inscription à l'étude sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion. Compte tenu du contexte dans lequel l'essai clinique est mené, dans de nombreux cas, des réunions de groupe avec les parents/tuteurs des participants potentiels dans la communauté ou à l'école pourraient être nécessaires dans le cadre du processus de consentement éclairé. Ce processus de consentement peut être effectué jusqu'à trois mois avant le début des activités de visite de dépistage.

Les participants et les parents/tuteurs des sujets seront invités à confirmer par écrit leur accord pour participer à l'essai avant toute procédure spécifique à l'étude. De plus, un consentement écrit sera demandé pour les participants de plus de 12 ans.

Le but de la visite de sélection est de confirmer l'éligibilité du sujet à l'inscription à l'étude sur la base des critères d'inclusion/exclusion. Des visites de dépistage dans une école particulière peuvent être effectuées entre 14 et 7 jours avant l'intervention (Jour 0).

Pour poursuivre les activités de sélection, les participants doivent avoir signé le consentement écrit de leur parent ou tuteur légal, et dans le cas des participants âgés de 12 ans ou plus, ils doivent également avoir un formulaire d'assentiment signé avant qu'une procédure d'étude spécifique ne soit effectuée. Le processus de consentement/assentiment n'a pas été finalisé lors de la phase de présélection, celui-ci peut être complété lors de la visite de sélection, mais toujours avant toute procédure d'essai.

Tous les participants qui consentent à participer à l'essai recevront un numéro de sélection des participants, qui sera attribué séquentiellement au fur et à mesure que les formulaires d'information et d'assentiment sont signés.

Avant l'administration du médicament à l'étude à l'école, les participants sélectionnés pour la cohorte d'efficacité effectueront une visite d'étude supplémentaire au cours de laquelle ils fourniront à l'équipe d'étude un échantillon de selles pour l'analyse des STH. Un échantillon de sang séché (DBS) sera également prélevé pour rechercher S. stercoralis.

L'échantillonnage de la cohorte d'efficacité de base sera effectué dans les 7 jours précédant le début de l'intervention de l'étude scolaire. En plus de la livraison de l'échantillon de selles/sang, les participants de la cohorte d'efficacité seront évalués pour la gale par le personnel d'étude désigné selon les critères simplifiés de l'IAC.

Dans les sept jours suivant la collecte du premier échantillon de la cohorte d'efficacité de base, l'administration massive du médicament attribué par l'école aura lieu. Tous les participants inclus dans la liste des matières éligibles d'une école randomisée particulière recevront une dose unique du médicament administré à leur école (FDC ou ALB). Avant l'administration, les participants seront interrogés sur tout problème de santé survenu depuis la dernière visite d'étude, auquel cas les informations seront documentées comme une maladie concomitante.

Dans le cas où un participant vomit dans l'heure suivant la prise du médicament à l'étude (pendant la période d'observation du médecin de l'étude), le participant continuera à participer à l'essai et pourra toujours participer à la cohorte d'efficacité. S'ils sont choisis pour la cohorte d'efficacité du jour 21 ou du mois 11, une analyse de sensibilité supplémentaire sera effectuée sans inclure ces participants, considérés comme un échec d'intervention.

• Administration massive de médicaments (MDA)

L'évaluation de l'efficacité post-traitement sera effectuée en mesurant la prévalence des géohelminthiases à deux moments : 21 jours après l'intervention (± 7 jours) et 11 mois après l'intervention (± 28 jours). De plus, la réduction de la séroprévalence de S. stercoralis sera évaluée 11 mois après l'intervention.

Ces participants seront testés pour STH par Kato-Katz aux deux moments post-traitement (jour 21 et mois 11) et pour S. stercoralis par NIE ELISA à 11 mois. Le test de diagnostic sera le même que lors de l'intervention de la cohorte d'efficacité de base.

Dans le cadre de l'étude pilote de surveillance génétique et de l'analyse du microbiome, les mêmes échantillons seront collectés comme décrit dans l'intervention de la cohorte d'efficacité de base.

Les événements indésirables seront enregistrés dans les documents sources et le formulaire électronique de rapport de cas pendant le procès. La nature de l'EI, sa date et son heure d'apparition, sa durée et sa gravité, le traitement utilisé (uniquement pour les EIG) et l'opinion de l'investigateur sur la causalité avec le médicament à l'étude avec une étiologie alternative, le cas échéant, sera documentée.

Les changements dans la gravité d'un EI seront documentés pour permettre une évaluation de la durée de l'événement à chaque niveau d'intensité.

La classification des EI et des EIG selon leur fréquence sera effectuée par le Promoteur à la fin de l'essai.

À chaque instant, un échantillon de selles sera demandé à chaque participant sélectionné, et la présence et le nombre d'œufs de STH seront déterminés par une seule méthode Kato Katz (étalon-or de l'OMS pour le diagnostic des STH) en utilisant la microscopie. La prévalence de T. trichiura sera considérée comme le nombre de participants infectés divisé par le nombre total de participants dans la cohorte d'efficacité.

Diagnostic STH par Kato-Katz sur selles fraîches (échantillons analysés jusqu'à 24 heures maximum après le prélèvement des échantillons). L'échantillon de selles sera analysé dans le laboratoire local pour estimer la prévalence des géohelminthiases au départ dans chaque école dans le cadre de l'évaluation de l'efficacité des géohelminthiases des bras de traitement.

Une tache de sang séché (DBS) sera obtenue à partir de la cohorte d'efficacité sélectionnée à chaque instant. La présence d'anticorps spécifiques contre S. stercoralis sera déterminée par des méthodes sérologiques standards (ELISA). La séroprévalence de S. stercoralis sera calculée comme le nombre de participants avec un résultat positif par sérologie divisé par le nombre total de participants dans la cohorte d'efficacité.

Pour le test ELISA basé sur l'antigène recombinant NIE de S. stercoralis, quelques gouttes de sang seront prélevées sur les participants à l'aide de tests de sang séché (DBS) pour estimer la prévalence de base de S. stercoralis.

À chaque instant, un échantillon de selles sera demandé à chaque participant sélectionné, et la présence et le nombre d'œufs de STH seront déterminés par une seule méthode Kato Katz (étalon-or de l'OMS pour le diagnostic des STH) en utilisant la microscopie. La prévalence d'A.lumbricoides sera considérée comme le nombre de participants infectés et divisé par le nombre total de participants dans la cohorte d'efficacité.

Diagnostic STH par Kato-Katz sur selles fraîches (échantillons analysés jusqu'à 24 heures maximum après le prélèvement des échantillons). L'échantillon de selles sera analysé dans le laboratoire local pour estimer la prévalence des géohelminthiases au départ dans chaque école dans le cadre de l'évaluation de l'efficacité des géohelminthiases des bras de traitement.

Les échantillons fécaux positifs pour STH collectés auprès de la cohorte d'efficacité seront soumis à une concentration en œufs, à une extraction d'ADN et à un séquençage du génome entier. Trois grammes et demi ou 5 ml de selles provenant de tous les échantillons positifs seront stockés dans chaque site d'étude à -80 ° C avant d'être expédiés au Wellcome Sanger. Institut (WSI). Les bibliothèques seront séquencées à l'aide d'une chimie à extrémités appariées de 150 pb sur une plateforme Illumina NovaSeq.

La diversité génétique (mesurée par la diversité nucléotidique (pi), l'estimateur de Watson, le D de Tajima) sera mesurée comme une estimation de la taille effective de la population et un indicateur de la réussite des programmes de contrôle, comme on l'observe pour d'autres parasites (on s'attend à ce que la diversité soit plus faible dans des populations proches de l’élimination). De plus, la différenciation génétique (Fst) entre les parasites de base et les parasites collectés après les interventions seront évaluées pour potentiellement identifier les gènes associés à l'échec du traitement et à la résistance aux anthelminthiques.

Échantillons fécaux positifs aux STH collectés comme indiqué en (i).

La relation entre la génétique du parasite et l'élimination du parasite en réponse au traitement sera testée en effectuant une association à l'échelle du génome entre des groupes d'échantillons de phénotypes de « bonne clairance » (définis comme une diminution du nombre d'œufs et/ou une diminution de la diversité génétique au cours de la durée du traitement. ) et des échantillons post-interventions provenant d'enfants présentant des phénotypes de clairance médiocre (nombre d'ovules anormal et/ou diversité génétique au cours de la durée du traitement). D'autres variables seront incluses comme facteurs de confusion potentiels, comme le sexe, l'âge, l'école et/ou la communauté. Enfin, l'association des variantes du gène bêta-tubuline et de la résistance dans le contexte des variantes identifiées dans les analyses pangénomiques sera évaluée. Une fois les populations de parasites résistants identifiées, l’impact des deux stratégies de traitement sur la sélection des souches résistantes peut être évalué.

Les échantillons fécaux positifs pour STH collectés auprès de la cohorte d'efficacité subiront une concentration d'œufs, une extraction d'ADN et un séquençage du génome entier.

Trois grammes et demi ou 5 ml de selles provenant de tous les échantillons positifs seront conservés dans chaque site d'étude à -80 °C avant expédition au Wellcome Sanger Institute (WSI). Ensuite, l’extraction de l’ADN sera réalisée à l’aide d’une méthode d’extraction de l’ADN hautement efficace et préalablement validée pour T. trichiura. Les bibliothèques de séquençage d'ADN seront préparées selon les protocoles établis par l'équipe de gestion des échantillons du WSI. Les bibliothèques seront séquencées à l'aide d'une chimie à extrémités appariées de 150 pb sur une plateforme Illumina NovaSeq.

La composition du microbiome (définie comme la diversité alpha et bêta, ainsi que la composition des bactéries) des échantillons de selles prélevés sur des enfants d'âge scolaire au départ seront caractérisés. Ces informations seront utilisées pour évaluer les différences entre et au sein des pays, ainsi que pour explorer si la composition du microbiome peut être utilisée pour prédire l'efficacité du MDA au niveau du cluster.

Deux grammes de selles de tous les participants seront conservés à -80 °C avant expédition au WSI pour analyse du microbiome. Une fois au WSI, un pipeline standard validé pour le séquençage métagénomique par fusil de chasse sera appliqué sur tous les échantillons sélectionnés pour caractériser la composition du microbiome.

Les enquêteurs étudieront également le microbiome 21 jours après le traitement pour évaluer l'impact des deux bras de traitement différents sur la composition du microbiome (définie comme la diversité alpha et bêta, ainsi que la composition des bactéries), ainsi que le rôle potentiel du microbiome dans la réinfection par STH.

Deux grammes de selles de tous les participants seront conservés à -80 °C avant expédition au WSI pour analyse du microbiome. Une fois au WSI, un pipeline standard validé pour le séquençage métagénomique par fusil de chasse sera appliqué sur tous les échantillons sélectionnés pour caractériser la composition du microbiome.

Enfin, les enquêteurs exploreront la récupération de la composition originale du microbiome (définie comme la diversité alpha et bêta, ainsi que la composition des bactéries) en caractérisant le microbiome 11 mois après l'intervention. De plus, nous évaluerons les différences dans les microbiomes entre les participants infectés et non infectés, en stratifiant ensuite par espèces STH et par moment.

Deux grammes de selles de tous les participants seront conservés à -80 °C avant expédition au WSI pour analyse du microbiome. Une fois au WSI, un pipeline standard validé pour le séquençage métagénomique par fusil de chasse sera appliqué sur tous les échantillons sélectionnés pour caractériser la composition du microbiome.

À chaque instant, un échantillon de selles sera demandé à chaque participant sélectionné, et la présence et le nombre d'œufs de STH seront déterminés par une seule méthode Kato Katz (étalon-or de l'OMS pour le diagnostic des STH) en utilisant la microscopie. La prévalence de l'ankylostome sera considérée comme le nombre de participants infectés et divisé par le nombre total de participants dans la cohorte d'efficacité.

Diagnostic STH par Kato-Katz sur selles fraîches (échantillons analysés jusqu'à 24 heures maximum après le prélèvement des échantillons). L'échantillon de selles sera analysé dans le laboratoire local pour estimer la prévalence des géohelminthiases au départ dans chaque école dans le cadre de l'évaluation de l'efficacité des géohelminthiases des bras de traitement.