Evaluación en el mundo real de la seguridad y eficacia de una coformulación de albendazol-ivermectina

Dosis única de un comprimido de FDC 400 mg/18 mg IVM o 400 mg ALB/9 mg IVM, administrada según los siguientes criterios de edad:

1. Para niños de 5 a 14 años (incluidos) en el momento de la visita de selección: 1 comprimido de FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. Para niños de 15 a 17 años (incluidos) en el momento de la visita de selección: 1 comprimido de FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

Se invitará a toda la población escolar a participar en el estudio. El propósito de esta fase es confirmar la elegibilidad del participante para la inscripción en el estudio según los criterios de inclusión y exclusión. Dado el contexto en el que se lleva a cabo el ensayo clínico, en muchos casos, podrían ser necesarias reuniones grupales con los padres/tutores de los posibles participantes en la comunidad o en la escuela como parte del proceso de consentimiento informado. Este proceso de consentimiento podrá realizarse hasta tres meses antes del inicio de las actividades de la visita de selección.

Se pedirá a los participantes y a los padres/tutores de los sujetos que confirmen por escrito su acuerdo para participar en el ensayo antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio. Además, se solicitará el consentimiento por escrito a los participantes mayores de 12 años.

El propósito de la visita de selección es confirmar la elegibilidad del sujeto para la inscripción en el estudio según los criterios de inclusión/exclusión. Las visitas de selección en una escuela en particular se pueden realizar entre 14 y 7 días antes de la intervención (Día 0).

Para continuar con las actividades de selección, los participantes deben tener el consentimiento por escrito firmado de sus padres o tutores legales y, en el caso de participantes de 12 años o más, también deben tener un formulario de consentimiento firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio. El proceso de consentimiento/asentimiento no se ha finalizado durante la fase de preselección, este puede completarse durante la visita de selección, pero siempre antes de cualquier procedimiento de prueba.

Todos los participantes que den su consentimiento para participar en el ensayo recibirán un Número de selección de participante, que se asignará secuencialmente a medida que se firmen los formularios de información y consentimiento.

Antes de la administración del fármaco del estudio en la escuela, los participantes seleccionados para la cohorte de eficacia realizarán una visita de estudio adicional durante la cual proporcionarán al equipo del estudio una muestra de heces para análisis de geohelmintiasis. También se tomará una muestra de sangre seca (DBS) para detectar S. stercoralis.

El muestreo de la cohorte de eficacia inicial se realizará dentro de los 7 días anteriores al inicio de la intervención del estudio escolar. Además de la entrega de la muestra de heces/sangre, el personal del estudio designado evaluará la sarna de los participantes de la cohorte de eficacia siguiendo los criterios simplificados del IAC.

Dentro de los siete días posteriores a la recolección de la primera muestra para la cohorte de efectividad inicial, se llevará a cabo la administración masiva del medicamento asignado en la escuela. Todos los participantes incluidos en la lista de sujetos elegibles de una escuela aleatoria particular recibirán una dosis única del medicamento administrado a su escuela (FDC o ALB). Antes de la administración, se preguntará a los participantes sobre cualquier condición médica que haya surgido desde la última visita del estudio, en cuyo caso la información se documentará como enfermedad concomitante.

En caso de que un participante vomite dentro de una hora después de la ingesta del fármaco del estudio (durante el período de observación del médico del estudio), el participante continuará participando en el ensayo y aún podrá participar en la cohorte de efectividad. Si son elegidos para la cohorte de efectividad del día 21 o del mes 11, se realizará un análisis de sensibilidad adicional sin incluir a estos participantes, considerados como Intervención Fallida.

• Administración Masiva de Medicamentos (MDA)

La evaluación de la efectividad posterior al tratamiento se realizará midiendo la prevalencia de geohelmintiasis en dos momentos: 21 días después de la intervención (± 7 días) y 11 meses después de la intervención (± 28 días). Además, se evaluará la reducción de la seroprevalencia de S. stercoralis 11 meses después de la intervención.

Kato-Katz realizará pruebas de STH a estos participantes en los dos momentos posteriores al tratamiento (día 21 y mes 11) y para S. stercoralis mediante NIE ELISA a los 11 meses. La prueba diagnóstica será la misma que en la intervención de la Cohorte de Efectividad Base.

Como parte del estudio piloto de seguimiento genético y el análisis del microbioma, se recolectarán las mismas muestras como se describe en la intervención de la cohorte de eficacia inicial.

Se invitará a toda la población escolar a participar en el estudio. El propósito de esta fase es confirmar la elegibilidad del participante para la inscripción en el estudio según los criterios de inclusión y exclusión. Dado el contexto en el que se lleva a cabo el ensayo clínico, en muchos casos, podrían ser necesarias reuniones grupales con los padres/tutores de los posibles participantes en la comunidad o en la escuela como parte del proceso de consentimiento informado. Este proceso de consentimiento podrá realizarse hasta tres meses antes del inicio de las actividades de la visita de selección.

Se pedirá a los participantes y a los padres/tutores de los sujetos que confirmen por escrito su acuerdo para participar en el ensayo antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio. Además, se solicitará el consentimiento por escrito a los participantes mayores de 12 años.

El propósito de la visita de selección es confirmar la elegibilidad del sujeto para la inscripción en el estudio según los criterios de inclusión/exclusión. Las visitas de selección en una escuela en particular se pueden realizar entre 14 y 7 días antes de la intervención (Día 0).

Para continuar con las actividades de selección, los participantes deben tener el consentimiento por escrito firmado de sus padres o tutores legales y, en el caso de participantes de 12 años o más, también deben tener un formulario de consentimiento firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio. El proceso de consentimiento/asentimiento no se ha finalizado durante la fase de preselección, este puede completarse durante la visita de selección, pero siempre antes de cualquier procedimiento de prueba.

Todos los participantes que den su consentimiento para participar en el ensayo recibirán un Número de selección de participante, que se asignará secuencialmente a medida que se firmen los formularios de información y consentimiento.

Antes de la administración del fármaco del estudio en la escuela, los participantes seleccionados para la cohorte de eficacia realizarán una visita de estudio adicional durante la cual proporcionarán al equipo del estudio una muestra de heces para análisis de geohelmintiasis. También se tomará una muestra de sangre seca (DBS) para detectar S. stercoralis.

El muestreo de la cohorte de eficacia inicial se realizará dentro de los 7 días anteriores al inicio de la intervención del estudio escolar. Además de la entrega de la muestra de heces/sangre, el personal del estudio designado evaluará la sarna de los participantes de la cohorte de eficacia siguiendo los criterios simplificados del IAC.

Dentro de los siete días posteriores a la recolección de la primera muestra para la cohorte de efectividad inicial, se llevará a cabo la administración masiva del medicamento asignado en la escuela. Todos los participantes incluidos en la lista de sujetos elegibles de una escuela aleatoria particular recibirán una dosis única del medicamento administrado a su escuela (FDC o ALB). Antes de la administración, se preguntará a los participantes sobre cualquier condición médica que haya surgido desde la última visita del estudio, en cuyo caso la información se documentará como enfermedad concomitante.

En caso de que un participante vomite dentro de una hora después de la ingesta del fármaco del estudio (durante el período de observación del médico del estudio), el participante continuará participando en el ensayo y aún podrá participar en la cohorte de efectividad. Si son elegidos para la cohorte de efectividad del día 21 o del mes 11, se realizará un análisis de sensibilidad adicional sin incluir a estos participantes, considerados como Intervención Fallida.

• Administración Masiva de Medicamentos (MDA)

La evaluación de la efectividad posterior al tratamiento se realizará midiendo la prevalencia de geohelmintiasis en dos momentos: 21 días después de la intervención (± 7 días) y 11 meses después de la intervención (± 28 días). Además, se evaluará la reducción de la seroprevalencia de S. stercoralis 11 meses después de la intervención.

Kato-Katz realizará pruebas de STH a estos participantes en los dos momentos posteriores al tratamiento (día 21 y mes 11) y para S. stercoralis mediante NIE ELISA a los 11 meses. La prueba diagnóstica será la misma que en la intervención de la Cohorte de Efectividad Base.

Como parte del estudio piloto de seguimiento genético y el análisis del microbioma, se recolectarán las mismas muestras como se describe en la intervención de la cohorte de eficacia inicial.

Los eventos adversos se registrarán en los documentos originales y en el formulario electrónico de informe de caso durante el juicio. Se documentará la naturaleza del EA, su fecha y hora de aparición, duración y gravedad, la terapia empleada (solo para EAG) y la opinión del investigador sobre la causalidad del fármaco del estudio con una etiología alternativa, si corresponde.

Se documentarán los cambios en la gravedad de un EA para permitir una evaluación de la duración del evento en cada nivel de intensidad.

La clasificación de los AE y AAG según su frecuencia será realizada por el Patrocinador al final de la prueba.

En cada momento, se solicitará una muestra de heces de cada participante seleccionado, y la presencia y la cantidad de huevos de geohelmintiasis se determinarán mediante un único método de Kato Katz (estándar de oro de la OMS para el diagnóstico de geohelmintiasis) mediante microscopía. La prevalencia de T. trichiura se considerará como el número de participantes infectados dividido por el número total de participantes en la cohorte de efectividad.

Diagnóstico de HTS por Kato-Katz en heces frescas (muestras analizadas hasta un máximo de 24 horas después de la recolección de la muestra). La muestra de heces se analizará en el laboratorio local para estimar la prevalencia de geohelmintiasis al inicio del estudio en cada escuela como parte de la evaluación de la eficacia de las geohelmintiasis de los brazos de tratamiento.

Se obtendrá una gota de sangre seca (DBS) de la cohorte de efectividad seleccionada en cada momento. La presencia de anticuerpos específicos contra S. stercoralis se determinará mediante métodos serológicos estándar (ELISA). La seroprevalencia de S. stercoralis se calculará como el número de participantes con resultado positivo por serología dividido por el número total de participantes en la cohorte de efectividad.

Para el ensayo ELISA basado en el antígeno NIE recombinante de S. stercoralis, se extraerán unas gotas de sangre de los participantes mediante la prueba de manchas de sangre seca (DBS) para estimar la prevalencia inicial de S. stercoralis.

En cada momento, se solicitará una muestra de heces de cada participante seleccionado, y la presencia y la cantidad de huevos de geohelmintiasis se determinarán mediante un único método de Kato Katz (estándar de oro de la OMS para el diagnóstico de geohelmintiasis) mediante microscopía. La prevalencia de A. lumbricoides se considerará como el número de participantes infectados y dividido por el número total de participantes en la cohorte de efectividad.

Diagnóstico de HTS por Kato-Katz en heces frescas (muestras analizadas hasta un máximo de 24 horas después de la recolección de la muestra). La muestra de heces se analizará en el laboratorio local para estimar la prevalencia de geohelmintiasis al inicio del estudio en cada escuela como parte de la evaluación de la eficacia de las geohelmintiasis de los brazos de tratamiento.

Las muestras fecales positivas para STH recolectadas de la cohorte de efectividad se someterán a concentración de óvulos, extracción de ADN y secuenciación del genoma completo. Se almacenarán tres gramos y medio o 5 ml de heces de todas las muestras positivas en cada sitio de estudio a -80 °C antes del envío a Wellcome Sanger. Instituto (WSI). Las bibliotecas se secuenciarán utilizando química de extremos pares de 150 pb en una plataforma Illumina NovaSeq.

La diversidad genética (medida como diversidad de nucleótidos (pi), estimador de Watson, D de Tajima) se medirá como una estimación del tamaño efectivo de la población y como indicador de programas de control exitosos, como se observa para otros parásitos (se espera que la diversidad sea menor en poblaciones cerradas a la eliminación). Además, la diferenciación genética (Fst) entre los parásitos iniciales y los parásitos recolectados después de las intervenciones se evaluarán para identificar potencialmente genes asociados con el fracaso del tratamiento y la resistencia a los antihelmínticos.

Muestras fecales positivas para STH recolectadas como se indica en (i).

La relación entre la genética del parásito y la eliminación del parásito en respuesta al tratamiento se probará realizando una asociación de todo el genoma entre grupos de muestras con fenotipos de "buena eliminación" (definido como una disminución en el recuento de óvulos y/o una disminución en la diversidad genética durante el tiempo de tratamiento). ) y muestras posteriores a las intervenciones de niños con fenotipos de eliminación deficientes (recuentos anormales de óvulos y/o diversidad genética durante el tiempo de tratamiento). Se incluirán otras variables como posibles factores de confusión, como sexo, edad, escuela y/o comunidad. Finalmente, se evaluará la asociación entre las variantes del gen beta-tubulina y la resistencia en el contexto de las variantes identificadas en los análisis de todo el genoma. Una vez que se identifican las poblaciones de parásitos resistentes, se puede evaluar el impacto de las dos estrategias de tratamiento en la selección de cepas resistentes.

Las muestras fecales positivas para STH recolectadas de la cohorte de efectividad se someterán a concentración de óvulos, extracción de ADN y secuenciación del genoma completo.

Se almacenarán tres gramos y medio o 5 ml de heces de todas las muestras positivas en cada sitio de estudio a -80ºC antes del envío al Wellcome Sanger Institute (WSI). Luego se llevará a cabo la extracción de ADN utilizando un método de extracción de ADN altamente eficiente y previamente validado para T. trichiura. Las bibliotecas de secuenciación de ADN se prepararán siguiendo los protocolos establecidos por el equipo de gestión de muestras de WSI. Las bibliotecas se secuenciarán utilizando química de extremos pares de 150 pb en una plataforma Illumina NovaSeq.

Se caracterizará la composición del microbioma (definida como diversidad alfa y beta, así como composición de bacterias) de muestras de heces recolectadas de niños en edad escolar al inicio del estudio. Esta información se utilizará para evaluar las diferencias entre los países y dentro de ellos, así como para explorar si la composición del microbioma se puede utilizar para predecir la eficacia de la MDA a nivel de grupo.

Se almacenarán dos gramos de heces de todos los participantes a -80ºC antes del envío al WSI para el análisis del microbioma. Una vez en WSI, se aplicará un proceso estándar validado para la secuenciación metagenómica de escopeta en todas las muestras seleccionadas para caracterizar la composición del microbioma.

Los investigadores también estudiarán el microbioma 21 días después del tratamiento para evaluar el impacto de los dos brazos de tratamiento diferentes en la composición del microbioma (definida como diversidad alfa y beta, así como composición de bacterias), así como el papel potencial del microbioma en la reinfección por HTS.

Se almacenarán dos gramos de heces de todos los participantes a -80ºC antes del envío al WSI para el análisis del microbioma. Una vez en WSI, se aplicará un proceso estándar validado para la secuenciación metagenómica de escopeta en todas las muestras seleccionadas para caracterizar la composición del microbioma.

Finalmente, los investigadores explorarán la recuperación de la composición del microbioma original (definida como diversidad alfa y beta, así como composición de bacterias) caracterizando el microbioma el mes 11 después de la intervención. Además, evaluaremos las diferencias en los microbiomas entre participantes infectados y no infectados, estratificando posteriormente por especies de STH y momento.

Se almacenarán dos gramos de heces de todos los participantes a -80ºC antes del envío al WSI para el análisis del microbioma. Una vez en WSI, se aplicará un proceso estándar validado para la secuenciación metagenómica de escopeta en todas las muestras seleccionadas para caracterizar la composición del microbioma.

En cada momento, se solicitará una muestra de heces de cada participante seleccionado, y la presencia y la cantidad de huevos de geohelmintiasis se determinarán mediante un único método de Kato Katz (estándar de oro de la OMS para el diagnóstico de geohelmintiasis) mediante microscopía. La prevalencia de anquilostomas se considerará como el número de participantes infectados y dividido por el número total de participantes en la cohorte de efectividad.

Diagnóstico de HTS por Kato-Katz en heces frescas (muestras analizadas hasta un máximo de 24 horas después de la recolección de la muestra). La muestra de heces se analizará en el laboratorio local para estimar la prevalencia de geohelmintiasis al inicio del estudio en cada escuela como parte de la evaluación de la eficacia de las geohelmintiasis de los brazos de tratamiento.