Реальная оценка безопасности и эффективности комбинации альбендазол-ивермектин

Разовая доза таблетки ФДК 400 мг/18 мг ИВМ или 400 мг АЛБ/9 мг ИВМ, вводимая в соответствии со следующими возрастными критериями:

1. Детям от 5 до 14 лет (включительно) на момент скринингового визита: 1 таблетка ФДК 400 мг АЛБ/9 мг ВВМ.
2. Детям от 15-17 лет (включительно) на момент скринингового визита: 1 таблетка ФДК 400 мг АЛБ/18 мг ВВМ.

К участию в исследовании будет приглашено все население школы. Целью этого этапа является подтверждение права участника на участие в исследовании на основе критериев включения и исключения. Учитывая контекст, в котором проводится клиническое исследование, во многих случаях в рамках процесса информированного согласия могут потребоваться групповые встречи с родителями/опекунами потенциальных участников в обществе или в школе. Этот процесс согласия может быть выполнен за три месяца до начала мероприятий по скрининговому посещению.

Участникам и родителям/опекунам субъектов будет предложено подтвердить в письменной форме свое согласие на участие в исследовании, прежде чем будут проведены какие-либо процедуры, специфичные для исследования. Кроме того, для участников старше 12 лет потребуется письменное согласие.

Цель скринингового визита — подтвердить право субъекта на участие в исследовании на основании критериев включения/исключения. Скрининговые визиты в конкретную школу могут проводиться за 14–7 дней до вмешательства (День 0).

Чтобы продолжить скрининговые мероприятия, участники должны подписать письменное согласие от своего родителя или законного опекуна, а в случае участников в возрасте 12 лет и старше они также должны иметь подписанную форму согласия перед выполнением какой-либо конкретной процедуры исследования. Процесс согласия/согласия не был завершен на этапе предварительного скрининга, его можно завершить во время скринингового визита, но всегда перед любой процедурой исследования.

Всем участникам, которые согласятся участвовать в исследовании, будет присвоен номер проверки участника, который будет присваиваться последовательно по мере подписания форм информирования и согласия.

Перед введением исследуемого препарата в школе участники, выбранные для группы эффективности, совершат дополнительный исследовательский визит, во время которого они предоставят исследовательской группе образец стула для анализа СТГ. Также будет взят образец высушенной капли крови (DBS) для анализа на S. stercoralis.

Выборка когорты базовой эффективности будет проводиться в течение 7 дней до начала школьного исследования. В дополнение к сдаче образца кала/крови участники из группы эффективности будут оценены на наличие чесотки назначенным исследовательским персоналом в соответствии с упрощенными критериями IAC.

В течение семи дней после сбора первой пробы для когорты базовой эффективности произойдет массовое введение выделенного препарата в школе. Все участники, включенные в список подходящих субъектов из конкретной рандомизированной школы, получат одну дозу лекарства, назначаемого в их школе (FDC или ALB). Перед введением участникам будет задан вопрос о любом состоянии здоровья, возникшем после последнего исследовательского визита, и в этом случае информация будет документирована как сопутствующее заболевание.

Если у участника возникнет рвота в течение одного часа после приема исследуемого препарата (в течение периода наблюдения врача-исследователя), участник продолжит участие в исследовании и все еще может участвовать в когорте эффективности. Если они выбраны для когорты эффективности на 21-й день или 11-й месяц, дополнительный анализ чувствительности будет проведен без включения этих участников, что считается неудачным вмешательством.

• Массовое управление лекарственными средствами (MDA)

Оценка эффективности после лечения будет проводиться путем измерения распространенности ППГ в двух временных точках: через 21 день после вмешательства (± 7 дней) и через 11 месяцев после вмешательства (± 28 дней). Кроме того, снижение серологической распространенности S. stercoralis будет оценено через 11 месяцев после вмешательства.

Эти участники будут проверены на STH с помощью Като-Каца в два момента после лечения (день 21 и месяц 11) и на S. stercoralis с помощью NIE ELISA через 11 месяцев. Диагностический тест будет таким же, как и при вмешательстве в когорту базовой эффективности.

В рамках пилотного исследования генетического мониторинга и анализа микробиома будут собраны те же образцы, что описано в разделе «Когорта базовой эффективности».

К участию в исследовании будет приглашено все население школы. Целью этого этапа является подтверждение права участника на участие в исследовании на основе критериев включения и исключения. Учитывая контекст, в котором проводится клиническое исследование, во многих случаях в рамках процесса информированного согласия могут потребоваться групповые встречи с родителями/опекунами потенциальных участников в обществе или в школе. Этот процесс согласия может быть выполнен за три месяца до начала мероприятий по скрининговому посещению.

Участникам и родителям/опекунам субъектов будет предложено подтвердить в письменной форме свое согласие на участие в исследовании, прежде чем будут проведены какие-либо процедуры, специфичные для исследования. Кроме того, для участников старше 12 лет потребуется письменное согласие.

Цель скринингового визита — подтвердить право субъекта на участие в исследовании на основании критериев включения/исключения. Скрининговые визиты в конкретную школу могут проводиться за 14–7 дней до вмешательства (День 0).

Чтобы продолжить скрининговые мероприятия, участники должны подписать письменное согласие от своего родителя или законного опекуна, а в случае участников в возрасте 12 лет и старше они также должны иметь подписанную форму согласия перед выполнением какой-либо конкретной процедуры исследования. Процесс согласия/согласия не был завершен на этапе предварительного скрининга, его можно завершить во время скринингового визита, но всегда перед любой процедурой исследования.

Всем участникам, которые согласятся участвовать в исследовании, будет присвоен номер проверки участника, который будет присваиваться последовательно по мере подписания форм информирования и согласия.

Перед введением исследуемого препарата в школе участники, выбранные для группы эффективности, совершат дополнительный исследовательский визит, во время которого они предоставят исследовательской группе образец стула для анализа СТГ. Также будет взят образец высушенной капли крови (DBS) для анализа на S. stercoralis.

Выборка когорты базовой эффективности будет проводиться в течение 7 дней до начала школьного исследования. В дополнение к сдаче образца кала/крови участники из группы эффективности будут оценены на наличие чесотки назначенным исследовательским персоналом в соответствии с упрощенными критериями IAC.

В течение семи дней после сбора первой пробы для когорты базовой эффективности произойдет массовое введение выделенного препарата в школе. Все участники, включенные в список подходящих субъектов из конкретной рандомизированной школы, получат одну дозу лекарства, назначаемого в их школе (FDC или ALB). Перед введением участникам будет задан вопрос о любом состоянии здоровья, возникшем после последнего исследовательского визита, и в этом случае информация будет документирована как сопутствующее заболевание.

Если у участника возникнет рвота в течение одного часа после приема исследуемого препарата (в течение периода наблюдения врача-исследователя), участник продолжит участие в исследовании и все еще может участвовать в когорте эффективности. Если они выбраны для когорты эффективности на 21-й день или 11-й месяц, дополнительный анализ чувствительности будет проведен без включения этих участников, что считается неудачным вмешательством.

• Массовое управление лекарственными средствами (MDA)

Оценка эффективности после лечения будет проводиться путем измерения распространенности ППГ в двух временных точках: через 21 день после вмешательства (± 7 дней) и через 11 месяцев после вмешательства (± 28 дней). Кроме того, снижение серологической распространенности S. stercoralis будет оценено через 11 месяцев после вмешательства.

Эти участники будут проверены на STH с помощью Като-Каца в два момента после лечения (день 21 и месяц 11) и на S. stercoralis с помощью NIE ELISA через 11 месяцев. Диагностический тест будет таким же, как и при вмешательстве в когорту базовой эффективности.

В рамках пилотного исследования генетического мониторинга и анализа микробиома будут собраны те же образцы, что описано в разделе «Когорта базовой эффективности».

Нежелательные явления будут регистрироваться в первичных документах и ​​электронной форме истории болезни во время исследования. При необходимости будут документированы характер НЯ, дата и время его возникновения, продолжительность и тяжесть, назначенная терапия (только для СНЯ) и мнение исследователя о причинной связи с исследуемым препаратом альтернативной этиологии.

Изменения тяжести НЯ будут документироваться, чтобы можно было оценить продолжительность явления на каждом уровне интенсивности.

Классификация НЯ и СНЯ в зависимости от их частоты будет выполнена Спонсором в конце исследования.

В каждый момент времени у каждого выбранного участника будет запрошен один образец стула, а наличие и количество яиц ППГ будет определяться одним методом Като Каца (золотой стандарт ВОЗ для диагностики ППГ) с использованием микроскопии. Распространенность T. trichiura будет рассматриваться как число инфицированных участников, разделенное на общее количество участников в когорте эффективности.

Диагностика ГППП по Като-Кацу на свежем стуле (образцы анализируются максимум через 24 часа после сбора образцов). Образец стула будет проанализирован в местной лаборатории для оценки распространенности ППГ на исходном уровне в каждой школе в рамках оценки эффективности ППГ в лечебных группах.

Пятно высохшей крови (DBS) будет получено из выбранной когорты эффективности в каждый момент времени. Наличие специфических антител против S. stercoralis будет определяться стандартными серологическими методами (ИФА). Серологическая распространенность S. stercoralis будет рассчитываться как количество участников с положительным серологическим результатом, деленное на общее количество участников в когорте эффективности.

Для анализа ELISA, основанного на рекомбинантном антигене NIE S. stercoralis, у участников будут взяты несколько капель крови с использованием теста сухих пятен крови (DBS) для оценки исходной распространенности S. stercoralis.

В каждый момент времени у каждого выбранного участника будет запрошен один образец стула, а наличие и количество яиц ППГ будет определяться одним методом Като Каца (золотой стандарт ВОЗ для диагностики ППГ) с использованием микроскопии. Распространенность анкилостомы будет рассматриваться как количество инфицированных участников, разделенное на общее количество участников в когорте эффективности.

Диагностика ГППП по Като-Кацу на свежем стуле (образцы анализируются максимум через 24 часа после сбора образцов). Образец стула будет проанализирован в местной лаборатории для оценки распространенности ППГ на исходном уровне в каждой школе в рамках оценки эффективности ППГ в лечебных группах.

В каждый момент времени у каждого выбранного участника будет запрошен один образец стула, а наличие и количество яиц ППГ будет определяться одним методом Като Каца (золотой стандарт ВОЗ для диагностики ППГ) с использованием микроскопии. Распространенность A.lumbricoides будет рассматриваться как количество инфицированных участников, разделенное на общее количество участников в когорте эффективности.

Диагностика ГППП по Като-Кацу на свежем стуле (образцы анализируются максимум через 24 часа после сбора образцов). Образец стула будет проанализирован в местной лаборатории для оценки распространенности ППГ на исходном уровне в каждой школе в рамках оценки эффективности ППГ в лечебных группах.

STH-положительные образцы фекалий, собранные из группы эффективности, будут подвергаться концентрации яиц, экстракции ДНК и полногеномному секвенированию. Три с половиной грамма или 5 мл стула всех положительных образцов будут храниться в каждом исследовательском центре при -80°C перед отправкой в ​​Wellcome Sanger. институт (WSI). Библиотеки будут секвенированы с использованием химического анализа парных концов длиной 150 п.о. на платформе Illumina NovaSeq.

Генетическое разнообразие (измеряемое как нуклеотидное разнообразие (pi), оценка Уотсона, D Тадзимы) будет измеряться как оценка эффективного размера популяции и показатель успешных программ борьбы, как это видно для других паразитов (ожидается, что разнообразие будет ниже в популяциях, близких к элиминации). Кроме того, будет оценена генетическая дифференциация (Fst) между исходными паразитами и паразитами, собранными после вмешательств, чтобы потенциально идентифицировать гены, связанные с неудачей лечения и устойчивостью к антигельминтным препаратам.

STH-положительные образцы фекалий, собранные, как указано в (i).

Взаимосвязь между генетикой паразитов и выведением паразитов в ответ на лечение будет проверена путем проведения общегеномной связи между группами образцов фенотипов «хорошего выведения» (определяемых как уменьшение количества яиц и/или уменьшение генетического разнообразия с течением времени лечения). ) и образцы после вмешательства от детей с фенотипами плохого клиренса (аномальное количество яйцеклеток и/или генетическое разнообразие в течение времени лечения). Другие переменные, такие как пол, возраст, школа и/или сообщество, будут включены в качестве потенциальных искажающих факторов. Наконец, будет оценена связь вариантов гена бета-тубулина и устойчивости в контексте вариантов, выявленных в ходе полногеномного анализа. После выявления устойчивых популяций паразитов можно оценить влияние двух стратегий лечения на отбор устойчивых штаммов.

STH-положительные образцы фекалий, собранные у группы эффективности, будут подвергнуты концентрации яиц, экстракции ДНК и полногеномному секвенированию.

Три с половиной грамма или 5 мл стула всех положительных образцов будут храниться в каждом исследовательском центре при -80°C перед отправкой в ​​Институт Wellcome Sanger Institute (WSI). Затем будет проведена экстракция ДНК с использованием ранее проверенного высокоэффективного метода экстракции ДНК T. trichiura. Библиотеки секвенирования ДНК будут подготовлены в соответствии с установленными протоколами группой управления пробами WSI. Библиотеки будут секвенированы с использованием химического анализа парных концов длиной 150 п.о. на платформе Illumina NovaSeq.

Будет охарактеризован состав микробиома (определяемый как альфа- и бета-разнообразие, а также состав бактерий) образцов стула, собранных у детей школьного возраста на исходном уровне. Эта информация будет использоваться для оценки различий между странами и внутри стран, а также для изучения того, можно ли использовать состав микробиома для прогнозирования эффективности MDA на уровне кластера.

Два грамма стула всех участников будут храниться при температуре -80°C перед отправкой в ​​WSI для анализа микробиома. В WSI стандартный проверенный конвейер метагеномного секвенирования будет применен ко всем отобранным образцам для характеристики состава микробиома.

Исследователи также изучат микробиом через 21 день после лечения, чтобы оценить влияние двух разных групп лечения на состав микробиома (определяемый как альфа- и бета-разнообразие, а также состав бактерий), а также потенциальную роль микробиома при реинфекции СТГ.

Два грамма стула всех участников будут храниться при температуре -80°C перед отправкой в ​​WSI для анализа микробиома. В WSI стандартный проверенный конвейер метагеномного секвенирования будет применен ко всем отобранным образцам для характеристики состава микробиома.

Наконец, исследователи изучат восстановление исходного состава микробиома (определяемого как альфа- и бета-разнообразие, а также состав бактерий), охарактеризовав микробиом через 11 месяцев после вмешательства. Кроме того, мы оценим различия в микробиомах между инфицированными и неинфицированными участниками, впоследствии стратифицируя их по видам ППГ и времени.

Два грамма стула всех участников будут храниться при температуре -80°C перед отправкой в ​​WSI для анализа микробиома. В WSI стандартный проверенный конвейер метагеномного секвенирования будет применен ко всем отобранным образцам для характеристики состава микробиома.