アルベンダゾールとイベルメクチンの共製剤の安全性と有効性の実際の評価

FDC 400 mg/18 mg IVM または 400 mg ALB/9 mg IVM の錠剤を 1 回投与し、以下の年齢基準に従って投与します。

1. スクリーニング受診時の年齢が5～14歳（含む）の場合：FDC 400 mg ALB/9 mg IVM 1錠
2. スクリーニング訪問時に15～17歳（含む）の小児の場合：FDC 400 mg ALB/18 mg IVM 1錠

学校全員が研究に参加するよう招待されます。 この段階の目的は、包含基準と除外基準に基づいて、研究への参加者の登録適格性を確認することです。 臨床試験が実施される状況を考慮すると、多くの場合、インフォームド・コンセントのプロセスの一環として、地域または学校での潜在的な参加者の親/保護者とのグループ会議が必要となる場合があります。 この同意プロセスは、スクリーニング訪問活動の開始の 3 か月前までに実行できます。

参加者および被験者の親/保護者は、研究特有の手順が実施される前に、試験への参加への同意を書面で確認するよう求められます。 さらに、12 歳以上の参加者には書面による同意が求められます。

スクリーニング訪問の目的は、包含/除外基準に基づいて被験者の研究への登録適格性を確認することです。 特定の学校でのスクリーニング訪問は、介入の 14 ～ 7 日前 (0 日目) に実行できます。

スクリーニング活動を続行するには、参加者は親または法的保護者からの書面による同意に署名する必要があり、12 歳以上の参加者の場合は、特定の研究手順を実行する前に署名済みの同意書も必要です。同意/同意のプロセスは事前スクリーニング段階では完了していませんが、これはスクリーニング訪問中に完了できますが、常に治験手順の前に完了します。

治験への参加に同意したすべての参加者には、参加者スクリーニング番号が与えられます。参加者スクリーニング番号は、説明書と同意書に署名すると順次割り当てられます。

学校での治験薬の投与前に、有効性コホートに選ばれた参加者は追加の治験訪問を行い、その間にSTH分析用の便サンプルを研究チームに提供します。 S. stercoralis を検査するために、乾燥血液スポット (DBS) サンプルも採取されます。

ベースライン有効性コホートのサンプリングは、学校研究介入開始前の 7 日以内に実施されます。 便/血液サンプルの提供に加えて、有効性コホートの参加者は、IACの簡略化された基準に従って、指定された研究担当者によって疥癬について評価されます。

ベースライン有効性コホートの最初のサンプルが収集されてから 7 日以内に、学校で割り当てられた薬剤の大量投与が行われます。 特定のランダム化された学校からの適格被験者のリストに含まれるすべての参加者は、学校（FDC または ALB）で投与される薬剤の 1 回投与を受けます。 投与前に、参加者は最後の治験来院以降に生じた病状について質問され、その場合の情報は付随疾患として記録されます。

参加者が治験薬摂取後 1 時間以内（治験医師の観察期間中）に嘔吐した場合、参加者は引き続き治験に参加し、有効性コホートに参加する可能性があります。 参加者が 21 日目または 11 か月目の有効性コホートに選択された場合、これらの参加者を含めずに追加の感度分析が実行され、介入失敗とみなされます。

• 大衆医薬品管理局 (MDA)

治療後の有効性評価は、介入後 21 日 (± 7 日) と介入後 11 か月 (± 28 日) の 2 つの時点で STH の有病率を測定することによって実行されます。 さらに、介入から 11 か月後に S. stercoralis の血清有病率の減少が評価されます。

これらの参加者は、治療後の2つの時点（21日目と11か月目）にKato-KatzによってSTHについて検査され、11か月目にNIE ELISAによってS. stercoralisについて検査されます。 診断テストは、ベースライン有効性コホートの介入と同じになります。

遺伝子モニタリングのパイロット研究およびマイクロバイオーム分析の一環として、ベースライン有効性コホートの介入で説明したのと同じサンプルが収集されます。

学校全員が研究に参加するよう招待されます。 この段階の目的は、包含基準と除外基準に基づいて、研究への参加者の登録適格性を確認することです。 臨床試験が実施される状況を考慮すると、多くの場合、インフォームド・コンセントのプロセスの一環として、地域または学校での潜在的な参加者の親/保護者とのグループ会議が必要となる場合があります。 この同意プロセスは、スクリーニング訪問活動の開始の 3 か月前までに実行できます。

参加者および被験者の親/保護者は、研究特有の手順が実施される前に、試験への参加への同意を書面で確認するよう求められます。 さらに、12 歳以上の参加者には書面による同意が求められます。

スクリーニング訪問の目的は、包含/除外基準に基づいて被験者の研究への登録適格性を確認することです。 特定の学校でのスクリーニング訪問は、介入の 14 ～ 7 日前 (0 日目) に実行できます。

スクリーニング活動を続行するには、参加者は親または法的保護者からの書面による同意に署名する必要があり、12 歳以上の参加者の場合は、特定の研究手順を実行する前に署名済みの同意書も必要です。同意/同意のプロセスは事前スクリーニング段階では完了していませんが、これはスクリーニング訪問中に完了できますが、常に治験手順の前に完了します。

治験への参加に同意したすべての参加者には、参加者スクリーニング番号が与えられます。参加者スクリーニング番号は、説明書と同意書に署名すると順次割り当てられます。

学校での治験薬の投与前に、有効性コホートに選ばれた参加者は追加の治験訪問を行い、その間にSTH分析用の便サンプルを研究チームに提供します。 S. stercoralis を検査するために、乾燥血液スポット (DBS) サンプルも採取されます。

ベースライン有効性コホートのサンプリングは、学校研究介入開始前の 7 日以内に実施されます。 便/血液サンプルの提供に加えて、有効性コホートの参加者は、IACの簡略化された基準に従って、指定された研究担当者によって疥癬について評価されます。

ベースライン有効性コホートの最初のサンプルが収集されてから 7 日以内に、学校で割り当てられた薬剤の大量投与が行われます。 特定のランダム化された学校からの適格被験者のリストに含まれるすべての参加者は、学校（FDC または ALB）で投与される薬剤の 1 回投与を受けます。 投与前に、参加者は最後の治験来院以降に生じた病状について質問され、その場合の情報は付随疾患として記録されます。

参加者が治験薬摂取後 1 時間以内（治験医師の観察期間中）に嘔吐した場合、参加者は引き続き治験に参加し、有効性コホートに参加する可能性があります。 参加者が 21 日目または 11 か月目の有効性コホートに選択された場合、これらの参加者を含めずに追加の感度分析が実行され、介入失敗とみなされます。

• 大衆医薬品管理局 (MDA)

治療後の有効性評価は、介入後 21 日 (± 7 日) と介入後 11 か月 (± 28 日) の 2 つの時点で STH の有病率を測定することによって実行されます。 さらに、介入から 11 か月後に S. stercoralis の血清有病率の減少が評価されます。

これらの参加者は、治療後の2つの時点（21日目と11か月目）にKato-KatzによってSTHについて検査され、11か月目にNIE ELISAによってS. stercoralisについて検査されます。 診断テストは、ベースライン有効性コホートの介入と同じになります。

遺伝子モニタリングのパイロット研究およびマイクロバイオーム分析の一環として、ベースライン有効性コホートの介入で説明したのと同じサンプルが収集されます。

有害事象は、治験中に原文書と電子症例報告フォームに記録されます。 AE の性質、その発症日時、期間と重症度、採用された治療法 (SAE のみ)、および代替病因と治験薬との因果関係についての治験責任医師の意見 (該当する場合) が文書化されます。

AE の重症度の変化は文書化され、各強度レベルでの事象の継続時間を評価できるようになります。

AE と SAE の頻度に応じた分類は、治験終了時にスポンサーによって行われます。

各時点で、選択された各参加者から 1 つの便サンプルが要求され、STH 卵の存在と数は、顕微鏡を使用した単一の Kata Katz 法 (STH 診断の WHO ゴールドスタンダード) によって決定されます。 T. trichiura の有病率は、感染した参加者の数を有効性コホートの参加者の総数で割ったものとして考慮されます。

新鮮な便に対するKato-KatzによるSTH診断（サンプルはサンプル収集後最大24時間まで分析されます）。 糞便サンプルは、治療群の STH 有効性を評価する一環として、各学校のベースラインでの STH 有病率を推定するために地元の研究所で分析されます。

乾燥血液スポット (DBS) は、各時点で選択された有効性コホートから取得されます。 S. stercoralis に対する特異的抗体の存在は、標準的な血清学法 (ELISA) によって決定されます。 S. stercoralis の血清有病率は、血清学的検査で陽性結​​果が得られた参加者数を有効性コホートの参加者の総数で割ったものとして計算されます。

組換え S. stercoralis NIE 抗原に基づく ELISA アッセイでは、乾燥血液スポット検査 (DBS) を使用して参加者から数滴の血液を採取し、S. stercoralis のベースライン有病率を推定します。

各時点で、選択された各参加者から 1 つの便サンプルが要求され、STH 卵の存在と数は、顕微鏡を使用した単一の Kata Katz 法 (STH 診断の WHO ゴールドスタンダード) によって決定されます。 鉤虫の蔓延率は、感染した参加者の数を有効性コホートの参加者の総数で割ったものとして考慮されます。

新鮮な便に対するKato-KatzによるSTH診断（サンプルはサンプル収集後最大24時間まで分析されます）。 糞便サンプルは、治療群の STH 有効性を評価する一環として、各学校のベースラインでの STH 有病率を推定するために地元の研究所で分析されます。

各時点で、選択された各参加者から 1 つの便サンプルが要求され、STH 卵の存在と数は、顕微鏡を使用した単一の Kata Katz 法 (STH 診断の WHO ゴールドスタンダード) によって決定されます。 A.ルンブリコイデスの有病率は、感染した参加者の数を有効性コホートの参加者の総数で割ったものとして考慮されます。

新鮮な便に対するKato-KatzによるSTH診断（サンプルはサンプル収集後最大24時間まで分析されます）。 糞便サンプルは、治療群の STH 有効性を評価する一環として、各学校のベースラインでの STH 有病率を推定するために地元の研究所で分析されます。

有効性コホートから収集されたSTH陽性の糞便サンプルは、卵濃縮、DNA抽出、および全ゲノム配列決定を受けます。すべての陽性サンプルからの3.5グラムまたは5mlの便は、ウェルカム・サンガーに出荷される前に、各研究施設で-80℃で保管されます。研究所（WSI）。 ライブラリーは、Illumina NovaSeq プラットフォーム上で 150 bp ペアエンド化学を使用して配列決定されます。

遺伝的多様性 (ヌクレオチド多様性 (pi)、ワトソン推定量、タジマ D として測定) は、他の寄生虫で見られるように、有効個体群サイズの推定値および制御プログラムの成功の代用として測定されます (多様性はより低いことが予想されます)排除に近い集団で）。 さらに、ベースラインの寄生虫と介入後に収集された寄生虫の間の遺伝的分化（Fst）が評価され、治療の失敗や駆虫抵抗性に関連する遺伝子が同定される可能性があります。

(i) に示すように収集された STH 陽性の糞便サンプル。

寄生虫の遺伝学と治療に応じた寄生虫の排除との関係は、サンプルの「良好な排除」表現型（治療期間にわたる卵数の減少および/または遺伝的多様性の減少として定義される）のグループ間のゲノムワイドの関連性を実行することによってテストされます。 ）およびクリアランス表現型が不良（治療期間にわたる卵数および/または遺伝的多様性の異常）を持つ小児からの介入後のサンプル。 性別、年齢、学校、コミュニティなど、他の変数も潜在的な交絡因子として含まれます。 最後に、ゲノムワイド解析で同定された変異に関連したβチューブリン遺伝子変異と耐性の関連性が評価されます。 耐性寄生虫の集団が特定されたら、耐性株の選択における 2 つの治療戦略の影響を評価できます。

有効性コホートから収集された STH 陽性の糞便サンプルは、卵濃縮、DNA 抽出、および全ゲノム配列決定を受けます。

すべての陽性サンプルからの 3.5 グラムまたは 5 ml の便は、ウェルカム サンガー研究所 (WSI) に出荷される前に、各研究施設で -80 °C で保管されます。 次に、以前に検証された T. trichiura の高効率 DNA 抽出方法を使用して DNA 抽出が実行されます。 DNA シークエンシング ライブラリは、WSI のサンプル管理チームによって確立されたプロトコルに従って準備されます。 ライブラリーは、Illumina NovaSeq プラットフォーム上で 150 bp ペアエンド化学を使用して配列決定されます。

ベースライン時に学齢期の子供から収集された便サンプルのマイクロバイオーム組成（アルファおよびベータ多様性、および細菌の組成として定義される）が特徴付けられます。 この情報は、国家間および国内の違いを評価するために使用されるほか、マイクロバイオームの構成をクラスターレベルでの MDA の有効性を予測するために使用できるかどうかを調査するために使用されます。

すべての参加者からの便 2 グラムは、マイクロバイオーム分析のために WSI に出荷される前に -80 °C で保管されます。 WSI では、ショットガン メタゲノム シークエンシング用の標準的な検証済みパイプラインが、選択されたすべてのサンプルに適用され、マイクロバイオームの構成が特徴付けられます。

研究者らはまた、治療後21日目のマイクロバイオームを研究し、2つの異なる治療群がマイクロバイオーム組成（細菌の組成と同様にアルファおよびベータ多様性として定義される）に及ぼす影響と、微生物の潜在的な役割を評価する予定である。 STH の再感染におけるマイクロバイオーム。

すべての参加者からの便 2 グラムは、マイクロバイオーム分析のために WSI に出荷される前に -80 °C で保管されます。 WSI では、ショットガン メタゲノム シークエンシング用の標準的な検証済みパイプラインが、選択されたすべてのサンプルに適用され、マイクロバイオームの構成が特徴付けられます。

最後に、研究者らは介入後 11 か月目にマイクロバイオームの特徴を明らかにすることで、元のマイクロバイオーム構成 (アルファおよびベータの多様性と細菌の構成として定義される) の回復を調査します。 さらに、感染者と非感染者の間のマイクロバイオームの違いを評価し、その後 STH 種と時点ごとに層別化します。

すべての参加者からの便 2 グラムは、マイクロバイオーム分析のために WSI に出荷される前に -80 °C で保管されます。 WSI では、ショットガン メタゲノム シークエンシング用の標準的な検証済みパイプラインが、選択されたすべてのサンプルに適用され、マイクロバイオームの構成が特徴付けられます。