Skutečné světové hodnocení bezpečnosti a účinnosti společné formulace albendazol-ivermektin

Jedna dávka tablety FDC 400 mg/18 mg IVM nebo 400 mg ALB/9 mg IVM, podávaná podle následujících věkových kritérií:

1. Pro děti od 5 do 14 let (včetně) v době screeningové návštěvy: 1 tableta FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. Pro děti od 15 do 17 let (včetně) v době screeningové návštěvy: 1 tableta FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

K účasti na studii bude pozvána celá školní populace. Účelem této fáze je potvrdit způsobilost účastníka k zápisu do studie na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. Vzhledem ke kontextu, ve kterém je klinická studie prováděna, mohou být v mnoha případech nutná skupinová setkání s rodiči/opatrovníky potenciálních účastníků v komunitě nebo ve škole jako součást procesu informovaného souhlasu. Tento proces souhlasu lze provést až tři měsíce před zahájením činností screeningové návštěvy.

Účastníci a rodiče/opatrovníci subjektů budou požádáni, aby písemně potvrdili svůj souhlas s účastí ve studii před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii. Kromě toho bude požadován písemný souhlas pro účastníky starší 12 let.

Účelem screeningové návštěvy je potvrdit způsobilost subjektu pro zařazení do studie na základě kritérií pro zařazení/vyloučení. Screeningové návštěvy v konkrétní škole lze provést 14 až 7 dní před intervencí (den 0).

Aby mohli účastníci pokračovat ve screeningových aktivitách, musí mít podepsaný písemný souhlas od svého rodiče nebo zákonného zástupce a v případě účastníků ve věku 12 let a starších musí mít také podepsaný formulář souhlasu před provedením jakéhokoli specifického studijního postupu. proces souhlasu/souhlasu nebyl dokončen během fáze předběžného screeningu, lze jej dokončit během screeningové návštěvy, ale vždy před jakýmkoli zkušebním postupem.

Všem účastníkům, kteří souhlasí s účastí ve zkoušce, bude přiděleno kontrolní číslo účastníka, které bude přiděleno postupně, jak budou podepsány formuláře informování a souhlasu.

Před podáním studovaného léku ve škole provedou účastníci vybraní do kohorty účinnosti další studijní návštěvu, během níž poskytnou studijnímu týmu vzorek stolice pro analýzu STH. K testování na S. stercoralis bude také odebrán vzorek suché krevní skvrny (DBS).

Vzorkování kohorty základní účinnosti bude provedeno do 7 dnů před zahájením školní studijní intervence. Kromě dodání vzorku stolice/krve budou účastníci z kohorty účinnosti hodnoceni na svrab určeným personálem studie podle zjednodušených kritérií IAC.

Do sedmi dnů po odebrání prvního vzorku pro kohortu základní účinnosti proběhne hromadná administrace přiděleného léku školou. Všichni účastníci uvedení na seznamu způsobilých subjektů z konkrétní randomizované školy dostanou jednu dávku léku podávaného jejich škole (FDC nebo ALB). Před podáním budou účastníci dotázáni na jakýkoli zdravotní stav, který nastal od poslední studijní návštěvy, v takovém případě budou informace zdokumentovány jako průvodní onemocnění.

V případě, že účastník zvrací do jedné hodiny po požití studovaného léku (během období pozorování studovaného lékaře), bude účastník pokračovat v účasti ve studii a může se stále účastnit kohorty účinnosti. Pokud budou vybráni pro kohortu účinnosti 21. nebo 11. měsíce, bude provedena dodatečná analýza citlivosti bez zahrnutí těchto účastníků, což se považuje za selhání intervence.

• Mass Drug Administration (MDA)

Hodnocení účinnosti po léčbě bude provedeno měřením prevalence STH ve dvou časových bodech: 21 dnů po intervenci (± 7 dnů) a 11 měsíců po intervenci (± 28 dnů). Kromě toho bude 11 měsíců po intervenci hodnoceno snížení séroprevalence S. stercoralis.

Tito účastníci budou testováni na STH metodou Kato-Katz ve dvou časových bodech po léčbě (den 21 a měsíc 11) a na S. stercoralis metodou NIE ELISA v 11. měsíci. Diagnostický test bude stejný jako u intervence základní kohorty účinnosti.

V rámci pilotní studie genetického monitorování a analýzy mikrobiomů budou odebrány stejné vzorky, jak je popsáno v intervekci skupiny Baseline Effectiveness Cohort.

K účasti na studii bude pozvána celá školní populace. Účelem této fáze je potvrdit způsobilost účastníka k zápisu do studie na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. Vzhledem ke kontextu, ve kterém je klinická studie prováděna, mohou být v mnoha případech nutná skupinová setkání s rodiči/opatrovníky potenciálních účastníků v komunitě nebo ve škole jako součást procesu informovaného souhlasu. Tento proces souhlasu lze provést až tři měsíce před zahájením činností screeningové návštěvy.

Účastníci a rodiče/opatrovníci subjektů budou požádáni, aby písemně potvrdili svůj souhlas s účastí ve studii před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii. Kromě toho bude požadován písemný souhlas pro účastníky starší 12 let.

Účelem screeningové návštěvy je potvrdit způsobilost subjektu pro zařazení do studie na základě kritérií pro zařazení/vyloučení. Screeningové návštěvy v konkrétní škole lze provést 14 až 7 dní před intervencí (den 0).

Aby mohli účastníci pokračovat ve screeningových aktivitách, musí mít podepsaný písemný souhlas od svého rodiče nebo zákonného zástupce a v případě účastníků ve věku 12 let a starších musí mít také podepsaný formulář souhlasu před provedením jakéhokoli specifického studijního postupu. proces souhlasu/souhlasu nebyl dokončen během fáze předběžného screeningu, lze jej dokončit během screeningové návštěvy, ale vždy před jakýmkoli zkušebním postupem.

Všem účastníkům, kteří souhlasí s účastí ve zkoušce, bude přiděleno kontrolní číslo účastníka, které bude přiděleno postupně, jak budou podepsány formuláře informování a souhlasu.

Před podáním studovaného léku ve škole provedou účastníci vybraní do kohorty účinnosti další studijní návštěvu, během níž poskytnou studijnímu týmu vzorek stolice pro analýzu STH. K testování na S. stercoralis bude také odebrán vzorek suché krevní skvrny (DBS).

Vzorkování kohorty základní účinnosti bude provedeno do 7 dnů před zahájením školní studijní intervence. Kromě dodání vzorku stolice/krve budou účastníci z kohorty účinnosti hodnoceni na svrab určeným personálem studie podle zjednodušených kritérií IAC.

Do sedmi dnů po odebrání prvního vzorku pro kohortu základní účinnosti proběhne hromadná administrace přiděleného léku školou. Všichni účastníci uvedení na seznamu způsobilých subjektů z konkrétní randomizované školy dostanou jednu dávku léku podávaného jejich škole (FDC nebo ALB). Před podáním budou účastníci dotázáni na jakýkoli zdravotní stav, který nastal od poslední studijní návštěvy, v takovém případě budou informace zdokumentovány jako průvodní onemocnění.

V případě, že účastník zvrací do jedné hodiny po požití studovaného léku (během období pozorování studovaného lékaře), bude účastník pokračovat v účasti ve studii a může se stále účastnit kohorty účinnosti. Pokud budou vybráni pro kohortu účinnosti 21. nebo 11. měsíce, bude provedena dodatečná analýza citlivosti bez zahrnutí těchto účastníků, což se považuje za selhání intervence.

• Mass Drug Administration (MDA)

Hodnocení účinnosti po léčbě bude provedeno měřením prevalence STH ve dvou časových bodech: 21 dnů po intervenci (± 7 dnů) a 11 měsíců po intervenci (± 28 dnů). Kromě toho bude 11 měsíců po intervenci hodnoceno snížení séroprevalence S. stercoralis.

Tito účastníci budou testováni na STH metodou Kato-Katz ve dvou časových bodech po léčbě (den 21 a měsíc 11) a na S. stercoralis metodou NIE ELISA v 11. měsíci. Diagnostický test bude stejný jako u intervence základní kohorty účinnosti.

V rámci pilotní studie genetického monitorování a analýzy mikrobiomů budou odebrány stejné vzorky, jak je popsáno v intervekci skupiny Baseline Effectiveness Cohort.

Nežádoucí příhody budou během soudního řízení zaznamenány ve zdrojových dokumentech a elektronickém formuláři Case Report. Povaha AE, její datum a čas nástupu, trvání a závažnost, použitá terapie (pouze pro SAE) a názor zkoušejícího na kauzalitu se studovaným lékem s alternativní etiologií, bude-li to vhodné, bude dokumentována.

Změny v závažnosti AE budou zdokumentovány, aby bylo možné posoudit trvání události na každé úrovni intenzity.

Klasifikace AE a SAE podle jejich frekvence bude provedena sponzorem na konci studie.

V každém časovém bodě bude od každého vybraného účastníka požadován jeden vzorek stolice a přítomnost a počet vajíček STH budou stanoveny jedinou metodou Kato Katz (zlatý standard WHO pro diagnostiku STH) pomocí mikroskopie. Prevalence T. trichiura bude považována za počet infikovaných účastníků dělený celkovým počtem účastníků v kohortě účinnosti.

Diagnóza STH podle Kato-Katze na čerstvé stolici (vzorky analyzovány maximálně do 24 hodin po odběru vzorku). Vzorek stolice bude analyzován v místní laboratoři za účelem odhadu výchozí prevalence STH v každé škole jako součást hodnocení účinnosti STH v léčebných ramenech.

Suchá krevní skvrna (DBS) bude získána z vybrané kohorty účinnosti v každém časovém bodě. Přítomnost specifických protilátek proti S. stercoralis bude stanovena standardními sérologickými metodami (ELISA). Séroprevalence S. stercoralis bude vypočtena jako počet účastníků s pozitivním sérologickým výsledkem dělený celkovým počtem účastníků v kohortě účinnosti.

Pro test ELISA založený na rekombinantním antigenu S. stercoralis NIE bude účastníkům odebráno několik kapek krve pomocí testování suché krve (DBS) k odhadu základní prevalence S. stercoralis.

V každém časovém bodě bude od každého vybraného účastníka požadován jeden vzorek stolice a přítomnost a počet vajíček STH budou stanoveny jedinou metodou Kato Katz (zlatý standard WHO pro diagnostiku STH) pomocí mikroskopie. Prevalence měchovce bude považována za počet infikovaných účastníků a vydělený celkovým počtem účastníků v kohortě účinnosti.

Diagnóza STH podle Kato-Katze na čerstvé stolici (vzorky analyzovány maximálně do 24 hodin po odběru vzorku). Vzorek stolice bude analyzován v místní laboratoři za účelem odhadu výchozí prevalence STH v každé škole jako součást hodnocení účinnosti STH v léčebných ramenech.

V každém časovém bodě bude od každého vybraného účastníka požadován jeden vzorek stolice a přítomnost a počet vajíček STH budou stanoveny jedinou metodou Kato Katz (zlatý standard WHO pro diagnostiku STH) pomocí mikroskopie. Prevalence A.lumbricoides bude považována za počet infikovaných účastníků a vydělený celkovým počtem účastníků v kohortě účinnosti.

Diagnóza STH podle Kato-Katze na čerstvé stolici (vzorky analyzovány maximálně do 24 hodin po odběru vzorku). Vzorek stolice bude analyzován v místní laboratoři za účelem odhadu výchozí prevalence STH v každé škole jako součást hodnocení účinnosti STH v léčebných ramenech.

Vzorky stolice pozitivní na STH odebrané z kohorty účinnosti budou podrobeny koncentraci vajíček, extrakci DNA a sekvenování celého genomu. Tři a půl gramu nebo 5 ml stolice ze všech pozitivních vzorků bude před odesláním do Wellcome Sanger uloženo v každém místě studie při -80ºC institutu (WSI). Knihovny budou sekvenovány pomocí 150 bp chemie párovaných konců na platformě Illumina NovaSeq.

Genetická diverzita (měřená jako nukleotidová diverzita (pi), Watsonův odhad, Tajimovo D) bude měřena jako odhad efektivní velikosti populace a proxy pro úspěšné kontrolní programy, jak je vidět u jiných parazitů (očekává se, že diverzita bude nižší v populacích uzavřených před eliminací). Kromě toho bude vyhodnocena genetická diferenciace (Fst) mezi základními parazity a parazity získanými po intervencích, aby se potenciálně identifikovaly geny spojené se selháním léčby a rezistencí na anthelmintika.

STH pozitivní vzorky stolice odebrané, jak je uvedeno v (i).

Vztah mezi genetikou parazitů a clearance parazitů v reakci na léčbu bude testován provedením celogenomové asociace mezi skupinami vzorků s fenotypy „dobré clearance“ (definované jako snížení počtu vajíček a/nebo snížení genetické diverzity v průběhu léčby ) a vzorky po intervencích od dětí se špatnými fenotypy clearance (abnormální počet vajíček a/nebo genetická rozmanitost v průběhu léčby). Další proměnné budou zahrnuty jako potenciální zkreslující faktory, jako je pohlaví, věk, škola a/nebo komunita. Nakonec bude posouzena asociace variant beta-tubulinového genu a rezistence v kontextu variant identifikovaných v celogenomových analýzách. Jakmile jsou identifikovány rezistentní populace parazitů, lze vyhodnotit dopad dvou léčebných strategií při výběru rezistentních kmenů.

STH pozitivní vzorky stolice odebrané z efektivní kohorty budou podrobeny koncentraci vajíček, extrakci DNA a sekvenování celého genomu.

Tři a půl gramu nebo 5 ml stolice ze všech pozitivních vzorků bude před odesláním do Wellcome Sanger Institute (WSI) uloženo v každém místě studie při -80ºC. Poté bude provedena extrakce DNA pomocí dříve ověřené, vysoce účinné metody extrakce DNA pro T. trichiura. Knihovny sekvenování DNA budou připraveny podle zavedených protokolů týmem pro správu vzorků na WSI. Knihovny budou sekvenovány pomocí 150 bp chemie párovaných konců na platformě Illumina NovaSeq.

Bude charakterizováno složení mikrobiomu (definované jako alfa a beta diverzita, stejně jako složení bakterií) vzorků stolice odebraných dětem školního věku na začátku studie. Tyto informace budou použity k posouzení rozdílů mezi zeměmi a v rámci nich a také ke zkoumání, zda lze složení mikrobiomu použít k předpovědi účinnosti MDA na úrovni klastrů.

Dva gramy stolice od všech účastníků budou před odesláním do WSI k analýze mikrobiomu skladovány při -80ºC. Jakmile bude na WSI, bude na všechny vybrané vzorky použit standardní ověřený pipeline pro metagenomické sekvenování brokovnic, aby se charakterizovalo složení mikrobiomu.

Vyšetřovatelé budou také studovat mikrobiom 21 dní po léčbě, aby vyhodnotili dopad dvou různých léčebných ramen na složení mikrobiomu (definované jako alfa a beta diverzita, stejně jako složení bakterií), stejně jako potenciální roli mikrobiom při reinfekci STH.

Dva gramy stolice od všech účastníků budou před odesláním do WSI k analýze mikrobiomu skladovány při -80ºC. Jakmile bude na WSI, bude na všechny vybrané vzorky použit standardní ověřený pipeline pro metagenomické sekvenování brokovnic, aby se charakterizovalo složení mikrobiomu.

Nakonec vyšetřovatelé prozkoumají obnovu původního složení mikrobiomu (definovaného jako alfa a beta diverzita, stejně jako složení bakterií) charakterizací mikrobiomu 11. měsíc po intervenci. Kromě toho budeme hodnotit rozdíly v mikrobiomech mezi infikovanými a neinfikovanými účastníky, následně stratifikovat podle druhů STH a časového bodu.

Dva gramy stolice od všech účastníků budou před odesláním do WSI k analýze mikrobiomu skladovány při -80ºC. Jakmile bude na WSI, bude na všechny vybrané vzorky použit standardní ověřený pipeline pro metagenomické sekvenování brokovnic, aby se charakterizovalo složení mikrobiomu.