Ocena w świecie rzeczywistym bezpieczeństwa i skuteczności koformulacji albendazolu i iwermektyny

Pojedyncza dawka tabletki FDC 400 mg/18 mg IVM lub 400 mg ALB/9 mg IVM, podawana zgodnie z następującymi kryteriami wiekowymi:

1. Dla dzieci w wieku 5-14 lat (włącznie) w czasie wizyty przesiewowej: 1 tabletka FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. Dla dzieci w wieku 15-17 lat (włącznie) w momencie wizyty przesiewowej: 1 tabletka FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

Do udziału w badaniu zaproszona zostanie cała społeczność szkolna. Celem tej fazy jest potwierdzenie kwalifikowalności uczestnika do włączenia do badania w oparciu o kryteria włączenia i wyłączenia. Biorąc pod uwagę kontekst, w jakim prowadzone jest badanie kliniczne, w wielu przypadkach w ramach procesu świadomej zgody mogą być konieczne spotkania grupowe z rodzicami/opiekunami potencjalnych uczestników w społeczności lub w szkole. Proces uzyskiwania zgody może nastąpić do trzech miesięcy przed rozpoczęciem wizyt przesiewowych.

Uczestnicy i rodzice/opiekunowie uczestników zostaną poproszeni o pisemne potwierdzenie swojej zgody na udział w badaniu przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury dotyczącej konkretnego badania. Ponadto w przypadku uczestników powyżej 12 roku życia wymagana będzie pisemna zgoda.

Celem wizyty przesiewowej jest potwierdzenie zakwalifikowania pacjenta do badania w oparciu o kryteria włączenia/wyłączenia. Wizyty przesiewowe w danej szkole można przeprowadzić od 14 do 7 dni przed interwencją (Dzień 0).

Aby kontynuować czynności sprawdzające, uczestnicy muszą mieć podpisaną pisemną zgodę od rodzica lub opiekuna prawnego, a w przypadku uczestników w wieku 12 lat lub starszych, muszą także posiadać podpisany formularz zgody przed wykonaniem jakiejkolwiek konkretnej procedury badawczej. Jeżeli proces zgody/zgody nie został sfinalizowany na etapie wstępnej selekcji, można to zakończyć podczas wizyty przesiewowej, ale zawsze przed jakąkolwiek procedurą próbną.

Wszystkim uczestnikom, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostanie nadany numer kontrolny uczestnika, który będzie nadawany kolejno po podpisaniu formularzy informacji i zgody.

Przed podaniem badanego leku w szkole uczestnicy wybrani do Kohorty Efektywności odbędą dodatkową wizytę studyjną, podczas której przekażą zespołowi badawczemu próbkę kału do analizy STH. W celu zbadania obecności S. stercoralis zostanie również pobrana próbka suszonej plamki krwi (DBS).

Pobieranie próbek z kohorty wyjściowej efektywności zostanie przeprowadzone w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania szkolnego. Oprócz dostarczenia próbki kału/krwi uczestnicy z kohorty oceniającej skuteczność zostaną poddani ocenie pod kątem świerzbu przez wyznaczony personel badawczy zgodnie z uproszczonymi kryteriami IAC.

W ciągu siedmiu dni od pobrania pierwszej próbki do kohorty wyjściowej skuteczności nastąpi masowe podanie w szkole przydzielonego leku. Wszyscy uczestnicy znajdujący się na liście kwalifikujących się przedmiotów z danej randomizowanej szkoły otrzymają pojedynczą dawkę leku podaną ich szkole (FDC lub ALB). Przed podaniem uczestnicy zostaną zapytani o stan chorobowy, który pojawił się od ostatniej wizyty studyjnej, w takim przypadku informacja zostanie udokumentowana jako choroba współistniejąca.

W przypadku, gdy uczestnik wymiotuje w ciągu godziny po przyjęciu badanego leku (w okresie obserwacji lekarza prowadzącego badanie), będzie kontynuował udział w badaniu i może nadal uczestniczyć w kohorcie oceniającej skuteczność. Jeżeli zostaną oni wybrani do kohorty skuteczności w dniu 21 lub miesiącu 11, zostanie przeprowadzona dodatkowa analiza wrażliwości bez uwzględnienia tych uczestników, co zostanie uznane za niepowodzenie interwencji.

• Masowa Administracja Leków (MDA)

Ocena skuteczności po leczeniu zostanie przeprowadzona poprzez pomiar częstości występowania STH w dwóch punktach czasowych: 21 dni po interwencji (± 7 dni) i 11 miesięcy po interwencji (± 28 dni). Dodatkowo, zmniejszenie seroprewalencji S. stercoralis zostanie ocenione 11 miesięcy po interwencji.

Uczestnicy ci zostaną przebadani pod kątem STH metodą Kato-Katz w dwóch punktach czasowych po leczeniu (dzień 21 i 11 miesiąc) oraz pod kątem S. stercoralis metodą NIE ELISA po 11 miesiącach. Test diagnostyczny będzie taki sam, jak w przypadku interwencji Kohorty Wyjściowej Skuteczności.

W ramach pilotażowego badania monitorowania genetycznego i analizy mikrobiomu zostaną pobrane te same próbki, które opisano w interwencji Kohorty Podstawowej Skuteczności.

Do udziału w badaniu zaproszona zostanie cała społeczność szkolna. Celem tej fazy jest potwierdzenie kwalifikowalności uczestnika do włączenia do badania w oparciu o kryteria włączenia i wyłączenia. Biorąc pod uwagę kontekst, w jakim prowadzone jest badanie kliniczne, w wielu przypadkach w ramach procesu świadomej zgody mogą być konieczne spotkania grupowe z rodzicami/opiekunami potencjalnych uczestników w społeczności lub w szkole. Proces uzyskiwania zgody może nastąpić do trzech miesięcy przed rozpoczęciem wizyt przesiewowych.

Uczestnicy i rodzice/opiekunowie uczestników zostaną poproszeni o pisemne potwierdzenie swojej zgody na udział w badaniu przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury dotyczącej konkretnego badania. Ponadto w przypadku uczestników powyżej 12 roku życia wymagana będzie pisemna zgoda.

Celem wizyty przesiewowej jest potwierdzenie zakwalifikowania pacjenta do badania w oparciu o kryteria włączenia/wyłączenia. Wizyty przesiewowe w danej szkole można przeprowadzić od 14 do 7 dni przed interwencją (Dzień 0).

Aby kontynuować czynności sprawdzające, uczestnicy muszą mieć podpisaną pisemną zgodę od rodzica lub opiekuna prawnego, a w przypadku uczestników w wieku 12 lat lub starszych, muszą także posiadać podpisany formularz zgody przed wykonaniem jakiejkolwiek konkretnej procedury badawczej. Jeżeli proces zgody/zgody nie został sfinalizowany na etapie wstępnej selekcji, można to zakończyć podczas wizyty przesiewowej, ale zawsze przed jakąkolwiek procedurą próbną.

Wszystkim uczestnikom, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostanie nadany numer kontrolny uczestnika, który będzie nadawany kolejno po podpisaniu formularzy informacji i zgody.

Przed podaniem badanego leku w szkole uczestnicy wybrani do Kohorty Efektywności odbędą dodatkową wizytę studyjną, podczas której przekażą zespołowi badawczemu próbkę kału do analizy STH. W celu zbadania obecności S. stercoralis zostanie również pobrana próbka suszonej plamki krwi (DBS).

Pobieranie próbek z kohorty wyjściowej efektywności zostanie przeprowadzone w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania szkolnego. Oprócz dostarczenia próbki kału/krwi uczestnicy z kohorty oceniającej skuteczność zostaną poddani ocenie pod kątem świerzbu przez wyznaczony personel badawczy zgodnie z uproszczonymi kryteriami IAC.

W ciągu siedmiu dni od pobrania pierwszej próbki do kohorty wyjściowej skuteczności nastąpi masowe podanie w szkole przydzielonego leku. Wszyscy uczestnicy znajdujący się na liście kwalifikujących się przedmiotów z danej randomizowanej szkoły otrzymają pojedynczą dawkę leku podaną ich szkole (FDC lub ALB). Przed podaniem uczestnicy zostaną zapytani o stan chorobowy, który pojawił się od ostatniej wizyty studyjnej, w takim przypadku informacja zostanie udokumentowana jako choroba współistniejąca.

W przypadku, gdy uczestnik wymiotuje w ciągu godziny po przyjęciu badanego leku (w okresie obserwacji lekarza prowadzącego badanie), będzie kontynuował udział w badaniu i może nadal uczestniczyć w kohorcie oceniającej skuteczność. Jeżeli zostaną oni wybrani do kohorty skuteczności w dniu 21 lub miesiącu 11, zostanie przeprowadzona dodatkowa analiza wrażliwości bez uwzględnienia tych uczestników, co zostanie uznane za niepowodzenie interwencji.

• Masowa Administracja Leków (MDA)

Ocena skuteczności po leczeniu zostanie przeprowadzona poprzez pomiar częstości występowania STH w dwóch punktach czasowych: 21 dni po interwencji (± 7 dni) i 11 miesięcy po interwencji (± 28 dni). Dodatkowo, zmniejszenie seroprewalencji S. stercoralis zostanie ocenione 11 miesięcy po interwencji.

Uczestnicy ci zostaną przebadani pod kątem STH metodą Kato-Katz w dwóch punktach czasowych po leczeniu (dzień 21 i 11 miesiąc) oraz pod kątem S. stercoralis metodą NIE ELISA po 11 miesiącach. Test diagnostyczny będzie taki sam, jak w przypadku interwencji Kohorty Wyjściowej Skuteczności.

W ramach pilotażowego badania monitorowania genetycznego i analizy mikrobiomu zostaną pobrane te same próbki, które opisano w interwencji Kohorty Podstawowej Skuteczności.

Zdarzenia niepożądane zostaną odnotowane w dokumentach źródłowych i elektronicznym Formularzu Sprawozdania w trakcie rozprawy. Charakter zdarzenia niepożądanego, data i godzina wystąpienia, czas trwania i ciężkość, zastosowana terapia (tylko w przypadku SAE) oraz opinia badacza na temat związku przyczynowego z badanym lekiem o alternatywnej etiologii, jeśli to konieczne, zostaną udokumentowane.

Zmiany w nasileniu zdarzenia niepożądanego zostaną udokumentowane, aby umożliwić ocenę czasu trwania zdarzenia na każdym poziomie intensywności.

Klasyfikacja AE i SAE według ich częstotliwości zostanie przeprowadzona przez Sponsora na koniec badania.

W każdym momencie od każdego wybranego uczestnika zostanie pobrana jedna próbka kału, a obecność i liczba jaj STH zostanie określona pojedynczą metodą Kato Katz (złoty standard WHO w diagnostyce STH) z wykorzystaniem mikroskopii. Częstość występowania T. trichiura będzie rozpatrywana jako liczba zakażonych uczestników podzielona przez całkowitą liczbę uczestników w kohorcie skuteczności.

Diagnostyka STH metodą Kato-Katz na świeżym stolcu (próbki analizowane maksymalnie do 24 godzin od pobrania). Próbka kału zostanie poddana analizie w lokalnym laboratorium w celu oszacowania wyjściowej częstości występowania STH w każdej szkole w ramach oceny skuteczności STH w ramionach leczenia.

W każdym punkcie czasowym z wybranej kohorty skuteczności uzyskana zostanie wysuszona plamka krwi (DBS). Obecność specyficznych przeciwciał przeciwko S. stercoralis zostanie określona standardowymi metodami serologicznymi (ELISA). Seroprewalencja S. stercoralis zostanie obliczona jako liczba uczestników z pozytywnym wynikiem w badaniach serologicznych podzielona przez całkowitą liczbę uczestników w kohorcie skuteczności.

W przypadku testu ELISA opartego na rekombinowanym antygenie S. stercoralis NIE od uczestników zostanie pobranych kilka kropli krwi za pomocą testu suchej plamki krwi (DBS) w celu oszacowania wyjściowej częstości występowania S. stercoralis.

W każdym momencie od każdego wybranego uczestnika zostanie pobrana jedna próbka kału, a obecność i liczba jaj STH zostanie określona pojedynczą metodą Kato Katz (złoty standard WHO w diagnostyce STH) z wykorzystaniem mikroskopii. Częstość występowania A.lumbricoides będzie rozpatrywana jako liczba uczestników zakażonych i podzielona przez całkowitą liczbę uczestników w kohorcie skuteczności.

Diagnostyka STH metodą Kato-Katz na świeżym stolcu (próbki analizowane maksymalnie do 24 godzin od pobrania). Próbka kału zostanie poddana analizie w lokalnym laboratorium w celu oszacowania wyjściowej częstości występowania STH w każdej szkole w ramach oceny skuteczności STH w ramionach leczenia.

Próbki kału z dodatnim wynikiem STH pobrane od kohorty oceniającej skuteczność zostaną poddane zagęszczeniu jaj, ekstrakcji DNA i sekwencjonowaniu całego genomu. Trzy i pół grama lub 5 ml kału ze wszystkich próbek pozytywnych będzie przechowywane w każdym ośrodku badawczym w temperaturze -80°C przed wysyłką do Wellcome Sanger Instytut (WSI). Biblioteki będą sekwencjonowane przy użyciu chemii sparowanych końców o długości 150 bp na platformie Illumina NovaSeq.

Różnorodność genetyczna (mierzona jako różnorodność nukleotydów (pi), estymator Watsona, D Tajimy) będzie mierzona jako oszacowanie efektywnej wielkości populacji i wskaźnik zastępczy skutecznych programów zwalczania, jak widać w przypadku innych pasożytów (oczekuje się, że różnorodność będzie niższa w populacjach zamkniętych na eliminację). Ponadto ocenie zostanie poddane zróżnicowanie genetyczne (Fst) pomiędzy pasożytami wyjściowymi a pasożytami zebranymi po interwencjach, aby potencjalnie zidentyfikować geny powiązane z niepowodzeniem leczenia i opornością na leki przeciwrobacze.

Próbki kału dodatnie pod względem STH pobrane jak wskazano w (i).

Związek między genetyką pasożyta a usuwaniem pasożytów w odpowiedzi na leczenie zostanie zbadany poprzez wykonanie powiązania obejmującego cały genom pomiędzy grupami próbek o fenotypach „dobrego usuwania” (definiowanych jako zmniejszenie liczby jaj i/lub zmniejszenie różnorodności genetycznej w czasie leczenia ) i próbki pointerwencyjne od dzieci ze słabym fenotypem oczyszczania (nieprawidłowa liczba jaj i/lub różnorodność genetyczna w czasie leczenia). Inne zmienne zostaną uwzględnione jako potencjalne czynniki zakłócające, takie jak płeć, wiek, szkoła i/lub społeczność. Na koniec ocenione zostanie powiązanie wariantów genu beta-tubuliny i oporności w kontekście wariantów zidentyfikowanych w analizach obejmujących cały genom. Po zidentyfikowaniu populacji opornych pasożytów można ocenić wpływ obu strategii leczenia na selekcję opornych szczepów.

Próbki kału o dodatnim wyniku STH pobrane od kohorty oceniającej skuteczność zostaną poddane zagęszczeniu jaj, ekstrakcji DNA i sekwencjonowaniu całego genomu.

Trzy i pół grama lub 5 ml kału ze wszystkich próbek pozytywnych będzie przechowywane w każdym ośrodku badawczym w temperaturze -80°C przed wysyłką do Instytutu Wellcome Sanger (WSI). Następnie zostanie przeprowadzona ekstrakcja DNA przy użyciu wcześniej zwalidowanej, wysoce skutecznej metody ekstrakcji DNA dla T. trichiura. Biblioteki do sekwencjonowania DNA zostaną przygotowane zgodnie z ustalonymi protokołami przez zespół zarządzający próbkami w WSI. Biblioteki będą sekwencjonowane przy użyciu chemii sparowanych końców o długości 150 bp na platformie Illumina NovaSeq.

Scharakteryzowany zostanie skład mikrobiomu (określany jako różnorodność alfa i beta, a także skład bakterii) próbek kału pobranych od dzieci w wieku szkolnym na początku badania. Informacje te zostaną wykorzystane do oceny różnic między krajami i wewnątrz krajów, a także do zbadania, czy skład mikrobiomu można wykorzystać do przewidywania skuteczności MDA na poziomie klastra.

Dwa gramy kału wszystkich uczestników będą przechowywane w temperaturze -80°C przed wysyłką do WSI w celu analizy mikrobiomu. Po przeprowadzeniu badań w WSI do wszystkich wybranych próbek zostanie zastosowany standardowy, zatwierdzony rurociąg do sekwencjonowania metagenomicznego typu shotgun, aby scharakteryzować skład mikrobiomu.

Badacze zbadają także mikrobiom 21 dni po leczeniu, aby ocenić wpływ dwóch różnych grup leczenia na skład mikrobiomu (określany jako różnorodność alfa i beta, a także skład bakterii), a także potencjalną rolę mikrobiom w reinfekcji STH.

Dwa gramy kału wszystkich uczestników będą przechowywane w temperaturze -80°C przed wysyłką do WSI w celu analizy mikrobiomu. Po przeprowadzeniu badań w WSI do wszystkich wybranych próbek zostanie zastosowany standardowy, zatwierdzony rurociąg do sekwencjonowania metagenomicznego typu shotgun, aby scharakteryzować skład mikrobiomu.

Na koniec badacze zbadają odzyskiwanie pierwotnego składu mikrobiomu (określanego jako różnorodność alfa i beta, a także skład bakterii), charakteryzując mikrobiom w 11 miesiącu po interwencji. Ponadto ocenimy różnice w mikrobiomach między uczestnikami zakażonymi i niezainfekowanymi, a następnie dokonamy stratyfikacji według gatunku STH i punktu czasowego.

Dwa gramy kału wszystkich uczestników będą przechowywane w temperaturze -80°C przed wysyłką do WSI w celu analizy mikrobiomu. Po przeprowadzeniu badań w WSI do wszystkich wybranych próbek zostanie zastosowany standardowy, zatwierdzony rurociąg do sekwencjonowania metagenomicznego typu shotgun, aby scharakteryzować skład mikrobiomu.

W każdym momencie od każdego wybranego uczestnika zostanie pobrana jedna próbka kału, a obecność i liczba jaj STH zostanie określona pojedynczą metodą Kato Katz (złoty standard WHO w diagnostyce STH) z wykorzystaniem mikroskopii. Częstość występowania tęgoryjców będzie uznawana za liczbę zakażonych uczestników podzieloną przez całkowitą liczbę uczestników w kohorcie skuteczności.

Diagnostyka STH metodą Kato-Katz na świeżym stolcu (próbki analizowane maksymalnie do 24 godzin od pobrania). Próbka kału zostanie poddana analizie w lokalnym laboratorium w celu oszacowania wyjściowej częstości występowania STH w każdej szkole w ramach oceny skuteczności STH w ramionach leczenia.