Real World Evaluation af en Albendazol-Ivermectin Coformulering Sikkerhed og Effektivitet

Enkeltdosis af en tablet med FDC 400 mg/18 mg IVM eller 400 mg ALB/9 mg IVM, administreret i henhold til følgende alderskriterier:

1. Til børn fra 5-14 år (inkluderet) på tidspunktet for screeningsbesøget: 1 tablet FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. Til børn fra 15-17 år (inkluderet) på tidspunktet for screeningsbesøget: 1 tablet FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

Hele skolebefolkningen vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Formålet med denne fase er at bekræfte deltagernes berettigelse til at blive tilmeldt undersøgelsen baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne. I betragtning af den kontekst, som det kliniske forsøg udføres i, kan det i mange tilfælde være nødvendigt med gruppemøder med forældre/værger til potentielle deltagere i samfundet eller i skolen som en del af processen med informeret samtykke. Denne samtykkeproces kan udføres op til tre måneder før starten af ​​screeningsbesøgsaktiviteterne.

Deltagere og forsøgspersoners forældre/værger vil blive bedt om skriftligt at bekræfte deres samtykke til at deltage i forsøget, før en undersøgelsesspecifik procedure udføres. Derudover vil der blive søgt skriftligt samtykke for deltagere over 12 år.

Formålet med screeningsbesøget er at bekræfte forsøgspersonens berettigelse til at blive optaget i undersøgelsen baseret på inklusions-/eksklusionskriterierne. Screeningsbesøg på en bestemt skole kan udføres mellem 14 og 7 dage før interventionen (dag 0).

For at fortsætte med screeningsaktiviteterne skal deltagerne have underskrevet skriftligt samtykke fra deres forælder eller værge, og i tilfælde af deltagere på 12 år eller ældre, skal de også have en underskrevet samtykkeerklæring, før en specifik undersøgelsesprocedure udføres. samtykke/samtykkeproces er ikke afsluttet i præ-screeningsfasen, denne kan gennemføres under screeningsbesøget, men altid før en eventuel forsøgsprocedure.

Alle deltagere, der giver samtykke til at deltage i forsøget, vil få et deltagerscreeningsnummer, som vil blive tildelt sekventielt, efterhånden som de informerede og samtykkeformularer underskrives.

Inden administrationen af ​​studielægemidlet i skolen vil deltagere, der er udvalgt til Effektivitetskohorten, udføre et yderligere studiebesøg, hvorunder de vil give studieholdet en afføringsprøve til STH-analyse. En tørret blodplet (DBS) prøve vil også blive taget for at teste for S. stercoralis.

Prøveudtagning af baseline-effektivitetskohorten vil blive udført inden for 7 dage før starten af ​​skolestudieinterventionen. Ud over leveringen af ​​afførings-/blodprøven vil deltagere fra effektivitetskohorten blive evalueret for fnat af udpeget undersøgelsespersonale efter IACs forenklede kriterier.

Inden for syv dage efter, at den første prøve for baseline-effektivitetskohorten er indsamlet, vil skolens masseadministration af det tildelte lægemiddel finde sted. Alle deltagere, der er inkluderet på listen over berettigede emner fra en bestemt randomiseret skole, vil modtage en enkelt dosis af medicinen administreret til deres skole (FDC eller ALB). Inden administrationen vil deltagerne blive spurgt om en eventuel medicinsk tilstand, der er opstået siden sidste studiebesøg, i hvilket tilfælde oplysninger vil blive dokumenteret som en samtidig sygdom.

I tilfælde af at en deltager kaster op inden for en time efter indtagelsen af ​​undersøgelseslægemidlet (i løbet af undersøgelseslægens observationsperiode), vil deltageren fortsætte med at deltage i forsøget og kan stadig deltage i effektivitetskohorten. Hvis de vælges til dag 21 eller måned 11 effektivitetskohorte, vil der blive udført en yderligere følsomhedsanalyse uden at inkludere disse deltagere, betragtet som Intervention Fail.

• Mass Drug Administration (MDA)

Effektevaluering efter behandling vil blive udført ved at måle prævalensen af ​​STH på to tidspunkter: 21 dage efter interventionen (± 7 dage) og 11 måneder efter interventionen (± 28 dage). Derudover vil reduktionen i S. stercoralis seroprevalens blive evalueret 11 måneder efter interventionen.

Disse deltagere vil blive testet for STH af Kato-Katz på de to tidspunkter efter behandling (dag 21 og måned 11) og for S. stercoralis ved NIE ELISA efter 11 måneder. Den diagnostiske test vil være den samme som i interventionen af ​​Baseline Effectiveness Cohort.

Som en del af den genetiske overvågningspilotundersøgelse og mikrobiomanalysen vil de samme prøver blive indsamlet som beskrevet i intervektionen af ​​Baseline Effectiveness Cohort.

Hele skolebefolkningen vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Formålet med denne fase er at bekræfte deltagernes berettigelse til at blive tilmeldt undersøgelsen baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne. I betragtning af den kontekst, som det kliniske forsøg udføres i, kan det i mange tilfælde være nødvendigt med gruppemøder med forældre/værger til potentielle deltagere i samfundet eller i skolen som en del af processen med informeret samtykke. Denne samtykkeproces kan udføres op til tre måneder før starten af ​​screeningsbesøgsaktiviteterne.

Deltagere og forsøgspersoners forældre/værger vil blive bedt om skriftligt at bekræfte deres samtykke til at deltage i forsøget, før en undersøgelsesspecifik procedure udføres. Derudover vil der blive søgt skriftligt samtykke for deltagere over 12 år.

Formålet med screeningsbesøget er at bekræfte forsøgspersonens berettigelse til at blive optaget i undersøgelsen baseret på inklusions-/eksklusionskriterierne. Screeningsbesøg på en bestemt skole kan udføres mellem 14 og 7 dage før interventionen (dag 0).

For at fortsætte med screeningsaktiviteterne skal deltagerne have underskrevet skriftligt samtykke fra deres forælder eller værge, og i tilfælde af deltagere på 12 år eller ældre, skal de også have en underskrevet samtykkeerklæring, før en specifik undersøgelsesprocedure udføres. samtykke/samtykkeproces er ikke afsluttet i præ-screeningsfasen, denne kan gennemføres under screeningsbesøget, men altid før en eventuel forsøgsprocedure.

Alle deltagere, der giver samtykke til at deltage i forsøget, vil få et deltagerscreeningsnummer, som vil blive tildelt sekventielt, efterhånden som de informerede og samtykkeformularer underskrives.

Inden administrationen af ​​studielægemidlet i skolen vil deltagere, der er udvalgt til Effektivitetskohorten, udføre et yderligere studiebesøg, hvorunder de vil give studieholdet en afføringsprøve til STH-analyse. En tørret blodplet (DBS) prøve vil også blive taget for at teste for S. stercoralis.

Prøveudtagning af baseline-effektivitetskohorten vil blive udført inden for 7 dage før starten af ​​skolestudieinterventionen. Ud over leveringen af ​​afførings-/blodprøven vil deltagere fra effektivitetskohorten blive evalueret for fnat af udpeget undersøgelsespersonale efter IACs forenklede kriterier.

Inden for syv dage efter, at den første prøve for baseline-effektivitetskohorten er indsamlet, vil skolens masseadministration af det tildelte lægemiddel finde sted. Alle deltagere, der er inkluderet på listen over berettigede emner fra en bestemt randomiseret skole, vil modtage en enkelt dosis af medicinen administreret til deres skole (FDC eller ALB). Inden administrationen vil deltagerne blive spurgt om en eventuel medicinsk tilstand, der er opstået siden sidste studiebesøg, i hvilket tilfælde oplysninger vil blive dokumenteret som en samtidig sygdom.

I tilfælde af at en deltager kaster op inden for en time efter indtagelsen af ​​undersøgelseslægemidlet (i løbet af undersøgelseslægens observationsperiode), vil deltageren fortsætte med at deltage i forsøget og kan stadig deltage i effektivitetskohorten. Hvis de vælges til dag 21 eller måned 11 effektivitetskohorte, vil der blive udført en yderligere følsomhedsanalyse uden at inkludere disse deltagere, betragtet som Intervention Fail.

• Mass Drug Administration (MDA)

Effektevaluering efter behandling vil blive udført ved at måle prævalensen af ​​STH på to tidspunkter: 21 dage efter interventionen (± 7 dage) og 11 måneder efter interventionen (± 28 dage). Derudover vil reduktionen i S. stercoralis seroprevalens blive evalueret 11 måneder efter interventionen.

Disse deltagere vil blive testet for STH af Kato-Katz på de to tidspunkter efter behandling (dag 21 og måned 11) og for S. stercoralis ved NIE ELISA efter 11 måneder. Den diagnostiske test vil være den samme som i interventionen af ​​Baseline Effectiveness Cohort.

Som en del af den genetiske overvågningspilotundersøgelse og mikrobiomanalysen vil de samme prøver blive indsamlet som beskrevet i intervektionen af ​​Baseline Effectiveness Cohort.

Bivirkninger vil blive registreret i kildedokumenterne og den elektroniske sagsrapport under retssagen. Arten af ​​bivirkningen, dens dato og tidspunkt for debut, varighed og sværhedsgrad, anvendt terapi (kun for SAE'er) og investigatorens vurdering af årsagssammenhæng til undersøgelseslægemidlet med en alternativ ætiologi, hvis det er relevant, vil blive dokumenteret.

Ændringer i sværhedsgraden af ​​en AE vil blive dokumenteret for at muliggøre en vurdering af hændelsens varighed på hvert intensitetsniveau.

Klassificering af AE'er og SAE'er i henhold til deres hyppighed vil blive udført af sponsoren ved afslutningen af ​​forsøget.

På hvert tidspunkt vil der blive anmodet om én afføringsprøve fra hver udvalgt deltager, og tilstedeværelsen og antallet af STH-æg vil blive bestemt ved en enkelt Kato Katz-metode (WHO guldstandard for STH-diagnose) ved hjælp af mikroskopi. T. trichiura-prævalens vil blive betragtet som antallet af inficerede deltagere divideret med det samlede antal deltagere i effektivitetskohorten.

STH-diagnose af Kato-Katz på frisk afføring (prøver analyseret op til maksimalt 24 timer efter prøvetagning). Afføringsprøven vil blive analyseret i det lokale laboratorium for at estimere STH-prævalensen ved baseline i hver skole som en del af evalueringen af ​​STH-effektiviteten af ​​behandlingsarmene.

En tørret blodplet (DBS) vil blive opnået fra den valgte effektivitetskohorte på hvert tidspunkt. Tilstedeværelsen af ​​specifikke antistoffer mod S. stercoralis vil blive bestemt ved standard serologimetoder (ELISA). Seroprevalensen af ​​S. stercoralis vil blive beregnet som antallet af deltagere med et positivt resultat ved serologi divideret med det samlede antal deltagere i effektivitetskohorten.

For ELISA-assayet baseret på det rekombinante S. stercoralis NIE-antigen, vil der blive taget nogle få dråber blod fra deltagerne ved hjælp af DBS (tørret blodplettest) for at estimere baseline-prævalensen af ​​S. stercoralis.

På hvert tidspunkt vil der blive anmodet om én afføringsprøve fra hver udvalgt deltager, og tilstedeværelsen og antallet af STH-æg vil blive bestemt ved en enkelt Kato Katz-metode (WHO guldstandard for STH-diagnose) ved hjælp af mikroskopi. A.lumbricoides prævalens vil blive betragtet som antallet af deltagere inficeret og divideret med det samlede antal deltagere i effektivitetskohorten.

STH-diagnose af Kato-Katz på frisk afføring (prøver analyseret op til maksimalt 24 timer efter prøvetagning). Afføringsprøven vil blive analyseret i det lokale laboratorium for at estimere STH-prævalensen ved baseline i hver skole som en del af evalueringen af ​​STH-effektiviteten af ​​behandlingsarmene.

STH-positive fæcesprøver indsamlet fra effektivitetskohorten vil gennemgå ægkoncentration, DNA-ekstraktion og helgenomsekventering. Tre et halvt gram eller 5 ml afføring fra alle positive prøver vil blive opbevaret på hvert undersøgelsessted ved -80ºC før afsendelse til Wellcome Sanger Instituttet (WSI). Biblioteker vil blive sekventeret ved hjælp af 150 bp parret ende-kemi på en Illumina NovaSeq-platform.

Genetisk diversitet (målt som nukleotiddiversitet (pi), Watson-estimator, Tajima's D) vil blive målt som en vurdering af den effektive populationsstørrelse og en proxy for vellykkede bekæmpelsesprogrammer, som det ses for andre parasitter (det forventes, at diversiteten vil være lavere i populationer lukket for eliminering). Derudover vil den genetiske differentiering (Fst) mellem baseline parasitter og parasitter indsamlet efter interventionerne blive evalueret for potentielt at identificere gener forbundet med behandlingssvigt og anthelmintikaresistens.

STH-positive fæcesprøver indsamlet som angivet i (i).

Forholdet mellem parasitgenetik og parasitclearance som reaktion på behandling vil blive testet ved at udføre genom-dækkende association mellem grupper af prøvers 'god clearance' fænotyper (defineret som et fald i ægtal og/eller et fald i genetisk diversitet over behandlingstiden ) og prøver efter indgreb fra børn med dårlige clearance-fænotyper (unormale ægtal og/eller genetisk diversitet over behandlingstiden). Andre variabler vil blive inkluderet som potentielle konfoundere, såsom køn, alder, skole og/eller samfund. Til sidst vil associationen af ​​beta-tubulingen-varianter og resistens i sammenhæng med varianter identificeret i de genomomfattende analyser blive vurderet. Når resistente parasitpopulationer er identificeret, kan virkningen af ​​de to behandlingsstrategier ved udvælgelse af resistente stammer evalueres.

STH-positive fæcesprøver indsamlet fra effektivitetskohorten vil gennemgå ægkoncentration, DNA-ekstraktion og helgenomsekventering.

Tre og et halvt gram eller 5 ml afføring fra alle positive prøver vil blive opbevaret på hvert undersøgelsessted ved -80ºC før forsendelse til Wellcome Sanger Institute (WSI). Derefter vil DNA-ekstraktion blive udført ved hjælp af en tidligere valideret, højeffektiv DNA-ekstraktionsmetode for T. trichiura. DNA-sekventeringsbiblioteker vil blive forberedt efter etablerede protokoller af prøvestyringsteamet på WSI. Biblioteker vil blive sekventeret ved hjælp af 150 bp parret ende-kemi på en Illumina NovaSeq-platform.

Mikrobiomsammensætningen (defineret som alfa- og beta-diversitet, samt sammensætning af bakterier) af afføringsprøver indsamlet fra børn i skolealderen ved baseline vil blive karakteriseret. Disse oplysninger vil blive brugt til at vurdere forskellene mellem og inden for lande, samt til at undersøge, om mikrobiomsammensætningen kan bruges til at forudsige MDA-effektiviteten på klyngeniveau.

To gram afføring fra alle deltagere vil blive opbevaret ved -80ºC før forsendelse til WSI til mikrobiomanalyse. Ved WSI vil en standard valideret pipeline til metagenomisk sekvensering af haglgevær blive anvendt på alle udvalgte prøver for at karakterisere mikrobiomets sammensætning.

Efterforskerne vil også studere mikrobiomet 21 dage efter behandling for at evaluere virkningen af ​​de to forskellige behandlingsarme på mikrobiomets sammensætning (defineret som alfa- og beta-diversitet, samt sammensætningen af ​​bakterier), samt den potentielle rolle af mikrobiom ved geninfektion med STH.

To gram afføring fra alle deltagere vil blive opbevaret ved -80ºC før forsendelse til WSI til mikrobiomanalyse. Ved WSI vil en standard valideret pipeline til metagenomisk sekvensering af haglgevær blive anvendt på alle udvalgte prøver for at karakterisere mikrobiomets sammensætning.

Endelig vil efterforskerne udforske gendannelsen af ​​den oprindelige mikrobiomsammensætning (defineret som alfa- og beta-diversitet, samt sammensætning af bakterier) ved at karakterisere mikrobiomet på måned 11 efter intervention. Derudover vil vi vurdere forskellene i mikrobiomer mellem inficerede og uinficerede deltagere, efterfølgende stratificere efter STH-arter og tidspunkt.

To gram afføring fra alle deltagere vil blive opbevaret ved -80ºC før forsendelse til WSI til mikrobiomanalyse. Ved WSI vil en standard valideret pipeline til metagenomisk sekvensering af haglgevær blive anvendt på alle udvalgte prøver for at karakterisere mikrobiomets sammensætning.

På hvert tidspunkt vil der blive anmodet om en afføringsprøve fra hver udvalgt deltager, og tilstedeværelsen og antallet af STH-æg vil blive bestemt ved en enkelt Kato Katz-metode (WHO guldstandard for STH-diagnose) ved hjælp af mikroskopi. Hageorms prævalens vil blive betragtet som antallet af deltagere, der er smittet og divideret med det samlede antal deltagere i effektivitetskohorten.

STH-diagnose af Kato-Katz på frisk afføring (prøver analyseret op til maksimalt 24 timer efter prøvetagning). Afføringsprøven vil blive analyseret i det lokale laboratorium for at estimere STH-prævalensen ved baseline i hver skole som en del af evalueringen af ​​STH-effektiviteten af ​​behandlingsarmene.