Avaliação no mundo real da segurança e eficácia de uma coformulação de albendazol-ivermectina

Dose única de comprimido de FDC 400 mg/18 mg IVM ou 400 mg ALB/9 mg IVM, administrado de acordo com os seguintes critérios de idade:

1. Para crianças de 5 a 14 anos (incluído) no momento da consulta de triagem: 1 comprimido de FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. Para crianças de 15 a 17 anos (incluído) no momento da consulta de triagem: 1 comprimido de FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

Toda a população escolar será convidada a participar do estudo. O objetivo desta fase é confirmar a elegibilidade do participante para inscrição no estudo com base nos critérios de inclusão e exclusão. Dado o contexto em que o ensaio clínico está a ser conduzido, em muitos casos, poderão ser necessárias reuniões de grupo com os pais/responsáveis ​​de potenciais participantes na comunidade ou na escola, como parte do processo de consentimento informado. Este processo de consentimento poderá ser realizado até três meses antes do início das atividades da visita de triagem.

Os participantes e pais/responsáveis ​​dos sujeitos serão solicitados a confirmar por escrito seu acordo em participar do estudo antes de qualquer procedimento específico do estudo ser conduzido. Além disso, será solicitado consentimento por escrito para participantes maiores de 12 anos de idade.

O objetivo da visita de triagem é confirmar a elegibilidade do sujeito para inscrição no estudo com base nos critérios de inclusão/exclusão. As visitas de triagem em uma determinada escola podem ser realizadas entre 14 e 7 dias antes da intervenção (Dia 0).

Para continuar com as atividades de triagem, os participantes devem ter assinado o consentimento por escrito dos pais ou responsável legal e, no caso de participantes com 12 anos ou mais, também devem ter um termo de consentimento assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado. o processo de consentimento/assentimento não foi finalizado durante a fase de pré-triagem, esta pode ser concluída durante a visita de triagem, mas sempre antes de qualquer procedimento de ensaio.

Todos os participantes que consentirem em participar do estudo receberão um Número de Triagem do Participante, que será atribuído sequencialmente à medida que os formulários informados e de consentimento forem assinados.

Antes da administração do medicamento do estudo na escola, os participantes selecionados para a Coorte de Eficácia realizarão uma visita de estudo adicional durante a qual fornecerão à equipe de estudo uma amostra de fezes para análise de STH. Uma amostra de sangue seco (DBS) também será coletada para testar S. stercoralis.

A amostragem da coorte de eficácia da linha de base será conduzida 7 dias antes do início da intervenção do estudo escolar. Além da entrega da amostra de fezes/sangue, os participantes da coorte de eficácia serão avaliados quanto à sarna por pessoal designado do estudo seguindo os critérios simplificados do IAC.

Dentro de sete dias após a coleta da primeira amostra para a coorte de eficácia da linha de base, ocorrerá a administração em massa do medicamento alocado na escola. Todos os participantes incluídos na lista de sujeitos elegíveis de uma determinada escola randomizada receberão uma dose única do medicamento administrado em sua escola (FDC ou ALB). Antes da administração, os participantes serão questionados sobre qualquer condição médica que tenha surgido desde a última visita do estudo, caso em que as informações serão documentadas como uma doença concomitante.

Caso um participante vomite dentro de uma hora após a ingestão do medicamento do estudo (durante o período de observação do médico do estudo), o participante continuará participando do estudo e ainda poderá participar da coorte de eficácia. Se forem escolhidos para a coorte de eficácia do dia 21 ou mês 11, uma análise de sensibilidade adicional será realizada sem incluir esses participantes, considerada como Falha na Intervenção.

• Administração de Medicamentos em Massa (MDA)

A avaliação da eficácia pós-tratamento será realizada medindo a prevalência de HTS em dois momentos: 21 dias após a intervenção (± 7 dias) e 11 meses após a intervenção (± 28 dias). Além disso, a redução na soroprevalência de S. stercoralis será avaliada 11 meses após a intervenção.

Esses participantes serão testados para STH por Kato-Katz nos dois momentos pós-tratamento (dia 21 e mês 11) e para S. stercoralis por NIE ELISA aos 11 meses. O teste de diagnóstico será o mesmo da intervenção da Coorte de Eficácia da Linha de Base.

Como parte do estudo piloto de monitoramento genético e da análise do microbioma, as mesmas amostras serão coletadas conforme descrito na intervenção da Coorte de Eficácia da Linha de Base.

Toda a população escolar será convidada a participar do estudo. O objetivo desta fase é confirmar a elegibilidade do participante para inscrição no estudo com base nos critérios de inclusão e exclusão. Dado o contexto em que o ensaio clínico está a ser conduzido, em muitos casos, poderão ser necessárias reuniões de grupo com os pais/responsáveis ​​de potenciais participantes na comunidade ou na escola, como parte do processo de consentimento informado. Este processo de consentimento poderá ser realizado até três meses antes do início das atividades da visita de triagem.

Os participantes e pais/responsáveis ​​dos sujeitos serão solicitados a confirmar por escrito seu acordo em participar do estudo antes de qualquer procedimento específico do estudo ser conduzido. Além disso, será solicitado consentimento por escrito para participantes maiores de 12 anos de idade.

O objetivo da visita de triagem é confirmar a elegibilidade do sujeito para inscrição no estudo com base nos critérios de inclusão/exclusão. As visitas de triagem em uma determinada escola podem ser realizadas entre 14 e 7 dias antes da intervenção (Dia 0).

Para continuar com as atividades de triagem, os participantes devem ter assinado o consentimento por escrito dos pais ou responsável legal e, no caso de participantes com 12 anos ou mais, também devem ter um termo de consentimento assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado. o processo de consentimento/assentimento não foi finalizado durante a fase de pré-triagem, esta pode ser concluída durante a visita de triagem, mas sempre antes de qualquer procedimento de ensaio.

Todos os participantes que consentirem em participar do estudo receberão um Número de Triagem do Participante, que será atribuído sequencialmente à medida que os formulários informados e de consentimento forem assinados.

Antes da administração do medicamento do estudo na escola, os participantes selecionados para a Coorte de Eficácia realizarão uma visita de estudo adicional durante a qual fornecerão à equipe de estudo uma amostra de fezes para análise de STH. Uma amostra de sangue seco (DBS) também será coletada para testar S. stercoralis.

A amostragem da coorte de eficácia da linha de base será conduzida 7 dias antes do início da intervenção do estudo escolar. Além da entrega da amostra de fezes/sangue, os participantes da coorte de eficácia serão avaliados quanto à sarna por pessoal designado do estudo seguindo os critérios simplificados do IAC.

Dentro de sete dias após a coleta da primeira amostra para a coorte de eficácia da linha de base, ocorrerá a administração em massa do medicamento alocado na escola. Todos os participantes incluídos na lista de sujeitos elegíveis de uma determinada escola randomizada receberão uma dose única do medicamento administrado em sua escola (FDC ou ALB). Antes da administração, os participantes serão questionados sobre qualquer condição médica que tenha surgido desde a última visita do estudo, caso em que as informações serão documentadas como uma doença concomitante.

Caso um participante vomite dentro de uma hora após a ingestão do medicamento do estudo (durante o período de observação do médico do estudo), o participante continuará participando do estudo e ainda poderá participar da coorte de eficácia. Se forem escolhidos para a coorte de eficácia do dia 21 ou mês 11, uma análise de sensibilidade adicional será realizada sem incluir esses participantes, considerada como Falha na Intervenção.

• Administração de Medicamentos em Massa (MDA)

A avaliação da eficácia pós-tratamento será realizada medindo a prevalência de HTS em dois momentos: 21 dias após a intervenção (± 7 dias) e 11 meses após a intervenção (± 28 dias). Além disso, a redução na soroprevalência de S. stercoralis será avaliada 11 meses após a intervenção.

Esses participantes serão testados para STH por Kato-Katz nos dois momentos pós-tratamento (dia 21 e mês 11) e para S. stercoralis por NIE ELISA aos 11 meses. O teste de diagnóstico será o mesmo da intervenção da Coorte de Eficácia da Linha de Base.

Como parte do estudo piloto de monitoramento genético e da análise do microbioma, as mesmas amostras serão coletadas conforme descrito na intervenção da Coorte de Eficácia da Linha de Base.

Os eventos adversos serão registrados nos documentos de origem e no Formulário de Relato de Caso eletrônico durante o julgamento. A natureza do EA, sua data e hora de início, duração e gravidade, terapia empregada (apenas para SAEs) e a opinião do investigador sobre causalidade com o medicamento em estudo com etiologia alternativa, se apropriado, serão documentados.

As alterações na gravidade de um EA serão documentadas para permitir uma avaliação da duração do evento em cada nível de intensidade.

A classificação dos EAs e EAGs de acordo com sua frequência será realizada pelo Patrocinador ao final do ensaio.

Em cada momento, uma amostra de fezes será solicitada de cada participante selecionado, e a presença e o número de ovos de STH serão determinados por um único método Kato Katz (padrão ouro da OMS para diagnóstico de STH) usando microscopia. A prevalência de T. trichiura será considerada como o número de participantes infectados dividido pelo número total de participantes na coorte de eficácia.

Diagnóstico de HTS por Kato-Katz em fezes frescas (amostras analisadas até no máximo 24 horas após a coleta da amostra). A amostra de fezes será analisada no laboratório local para estimar a prevalência de HTS no início do estudo em cada escola como parte da avaliação da eficácia do HTS nos braços de tratamento.

Uma gota de sangue seco (DBS) será obtida da coorte de eficácia selecionada em cada momento. A presença de anticorpos específicos contra S. stercoralis será determinada por métodos sorológicos padrão (ELISA). A soroprevalência de S. stercoralis será calculada como o número de participantes com resultado positivo por sorologia dividido pelo número total de participantes da coorte de efetividade.

Para o ensaio ELISA baseado no antígeno NIE recombinante de S. stercoralis, algumas gotas de sangue serão coletadas dos participantes usando o teste de sangue seco (DBS) para estimar a prevalência basal de S. stercoralis.

Em cada momento, uma amostra de fezes será solicitada de cada participante selecionado, e a presença e o número de ovos de STH serão determinados por um único método Kato Katz (padrão ouro da OMS para diagnóstico de STH) usando microscopia. A prevalência de A.lumricoides será considerada como o número de participantes infectados e dividido pelo número total de participantes na coorte de eficácia.

Diagnóstico de HTS por Kato-Katz em fezes frescas (amostras analisadas até no máximo 24 horas após a coleta da amostra). A amostra de fezes será analisada no laboratório local para estimar a prevalência de HTS no início do estudo em cada escola como parte da avaliação da eficácia do HTS nos braços de tratamento.

Amostras fecais positivas para STH coletadas da coorte de eficácia serão submetidas à concentração de ovos, extração de DNA e sequenciamento do genoma completo. Três gramas e meio ou 5ml de fezes de todas as amostras positivas serão armazenadas em cada local de estudo a -80ºC antes do envio para o Wellcome Sanger Instituto (WSI). As bibliotecas serão sequenciadas usando química pareada de 150 pb em uma plataforma Illumina NovaSeq.

A diversidade genética (medida como diversidade de nucleotídeos (pi), estimador de Watson, D de Tajima) será medida como uma estimativa do tamanho efetivo da população e um substituto para programas de controle bem-sucedidos, como visto para outros parasitas (espera-se que a diversidade seja menor em populações fechadas à eliminação). Além disso, a diferenciação genética (Fst) entre os parasitas iniciais e os parasitas coletados após as intervenções será avaliada para identificar potencialmente genes associados à falha do tratamento e à resistência anti-helmíntica.

Amostras fecais positivas para STH coletadas conforme indicado em (i).

A relação entre a genética do parasita e a eliminação do parasita em resposta ao tratamento será testada através da realização de associação genômica entre grupos de fenótipos de 'boa depuração' de amostras (definidas como uma diminuição na contagem de ovos e/ou uma diminuição na diversidade genética ao longo do tempo de tratamento ) e amostras pós-intervenções de crianças com fenótipos de depuração deficiente (contagens anormais de óvulos e/ou diversidade genética ao longo do tempo de tratamento). Outras variáveis ​​serão incluídas como potenciais confundidores, como sexo, idade, escola e/ou comunidade. Finalmente, será avaliada a associação de variantes do gene da beta-tubulina e resistência no contexto de variantes identificadas nas análises genômicas. Uma vez identificadas as populações de parasitas resistentes, o impacto das duas estratégias de tratamento na seleção de cepas resistentes pode ser avaliado.

Amostras fecais positivas para STH coletadas da coorte de eficácia serão submetidas à concentração de ovos, extração de DNA e sequenciamento do genoma completo.

Três gramas e meio ou 5ml de fezes de todas as amostras positivas serão armazenados em cada local de estudo a -80ºC antes do envio para o Wellcome Sanger Institute (WSI). Em seguida, a extração de DNA será realizada utilizando um método de extração de DNA altamente eficiente e previamente validado para T. trichiura. Bibliotecas de sequenciamento de DNA serão preparadas seguindo protocolos estabelecidos pela equipe de gerenciamento de amostras do WSI. As bibliotecas serão sequenciadas usando química pareada de 150 pb em uma plataforma Illumina NovaSeq.

A composição do microbioma (definida como diversidade alfa e beta, bem como composição de bactérias) de amostras de fezes coletadas de crianças em idade escolar no início do estudo será caracterizada. Esta informação será utilizada para avaliar as diferenças entre e dentro dos países, bem como para explorar se a composição do microbioma pode ser utilizada para prever a eficácia da MDA a nível do cluster.

Dois gramas de fezes de todos os participantes serão armazenados a -80ºC antes do envio ao WSI para análise do microbioma. Uma vez na WSI, um pipeline padrão validado para sequenciamento metagenômico shotgun será aplicado em todas as amostras selecionadas para caracterizar a composição do microbioma.

Os investigadores também estudarão o microbioma 21 dias após o tratamento para avaliar o impacto dos dois braços de tratamento diferentes na composição do microbioma (definida como diversidade alfa e beta, bem como composição de bactérias), bem como o papel potencial do microbioma na reinfecção com STH.

Dois gramas de fezes de todos os participantes serão armazenados a -80ºC antes do envio ao WSI para análise do microbioma. Uma vez na WSI, um pipeline padrão validado para sequenciamento metagenômico shotgun será aplicado em todas as amostras selecionadas para caracterizar a composição do microbioma.

Finalmente, os investigadores irão explorar a recuperação da composição original do microbioma (definida como diversidade alfa e beta, bem como composição de bactérias) caracterizando o microbioma no 11º mês pós-intervenção. Além disso, avaliaremos as diferenças nos microbiomas entre participantes infectados e não infectados, estratificando posteriormente por espécies de STH e ponto no tempo.

Dois gramas de fezes de todos os participantes serão armazenados a -80ºC antes do envio ao WSI para análise do microbioma. Uma vez na WSI, um pipeline padrão validado para sequenciamento metagenômico shotgun será aplicado em todas as amostras selecionadas para caracterizar a composição do microbioma.

Em cada momento, uma amostra de fezes será solicitada de cada participante selecionado, e a presença e o número de ovos de STH serão determinados por um único método Kato Katz (padrão ouro da OMS para diagnóstico de STH) usando microscopia. A prevalência de ancilostomídeos será considerada como o número de participantes infectados e dividido pelo número total de participantes na coorte de eficácia.

Diagnóstico de HTS por Kato-Katz em fezes frescas (amostras analisadas até no máximo 24 horas após a coleta da amostra). A amostra de fezes será analisada no laboratório local para estimar a prevalência de HTS no início do estudo em cada escola como parte da avaliação da eficácia do HTS nos braços de tratamento.