Valutazione nel mondo reale della sicurezza e dell'efficacia della coformulazione di albendazolo-ivermectina

Dose singola di una compressa di FDC 400 mg/18 mg IVM o 400 mg ALB/9 mg IVM, somministrata secondo i seguenti criteri di età:

1. Per i bambini di età compresa tra 5 e 14 anni (inclusi) al momento della visita di screening: 1 compressa di FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. Per i ragazzi di età compresa tra 15 e 17 anni (inclusi) al momento della visita di screening: 1 compressa di FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

Tutta la popolazione scolastica sarà invitata a partecipare allo studio. Lo scopo di questa fase è confermare l'idoneità dei partecipanti all'iscrizione allo studio in base ai criteri di inclusione ed esclusione. Dato il contesto in cui viene condotta la sperimentazione clinica, in molti casi potrebbero essere necessari incontri di gruppo con i genitori/tutori dei potenziali partecipanti nella comunità o a scuola come parte del processo di consenso informato. Tale processo di consenso potrà essere effettuato fino a tre mesi prima dell'inizio delle attività della visita di screening.

Ai partecipanti e ai genitori/tutori dei soggetti verrà chiesto di confermare per iscritto il loro accordo a partecipare allo studio prima che venga condotta qualsiasi procedura specifica dello studio. Inoltre, verrà richiesto il consenso scritto per i partecipanti di età superiore ai 12 anni.

Lo scopo della visita di screening è confermare l'idoneità del soggetto all'arruolamento nello studio in base ai criteri di inclusione/esclusione. Le visite di screening in una particolare scuola possono essere effettuate tra 14 e 7 giorni prima dell'intervento (giorno 0).

Per continuare con le attività di screening, i partecipanti devono avere firmato il consenso scritto del loro genitore o tutore legale e, nel caso di partecipanti di età pari o superiore a 12 anni, devono anche avere un modulo di consenso firmato prima che venga eseguita qualsiasi procedura di studio specifica. Se il il processo di consenso/assenso non è stato finalizzato durante la fase di pre-screening, questo può essere completato durante la visita di screening, ma sempre prima di qualsiasi procedura di sperimentazione.

A tutti i partecipanti che acconsentono a partecipare alla sperimentazione verrà assegnato un numero di screening del partecipante, che verrà assegnato in sequenza man mano che i moduli informativi e di consenso vengono firmati.

Prima della somministrazione del farmaco in studio a scuola, i partecipanti selezionati per la coorte di efficacia eseguiranno un'ulteriore visita di studio durante la quale forniranno al gruppo di studio un campione di feci per l'analisi STH. Verrà inoltre prelevato un campione di sangue essiccato (DBS) per testare S. stercoralis.

Il campionamento della coorte di efficacia di base sarà condotto entro 7 giorni prima dell'inizio dell'intervento di studio scolastico. Oltre alla consegna del campione di feci/sangue, i partecipanti della coorte di efficacia verranno valutati per la scabbia dal personale di studio designato seguendo i criteri semplificati dell'IAC.

Entro sette giorni dalla raccolta del primo campione per la coorte di efficacia di base, avrà luogo la somministrazione di massa del farmaco assegnato da parte della scuola. Tutti i partecipanti inclusi nell'elenco dei soggetti idonei di una particolare scuola randomizzata riceveranno una singola dose del farmaco somministrato alla propria scuola (FDC o ALB). Prima della somministrazione, ai partecipanti verrà chiesto di qualsiasi condizione medica insorta dall'ultima visita di studio, nel qual caso le informazioni verranno documentate come malattia concomitante.

Nel caso in cui un partecipante vomiti entro un'ora dall'assunzione del farmaco in studio (durante il periodo di osservazione del medico dello studio), il partecipante continuerà a partecipare allo studio e potrà comunque partecipare alla coorte di efficacia. Se vengono scelti per la coorte di efficacia del giorno 21 o del mese 11, verrà eseguita un'ulteriore analisi di sensibilità senza includere questi partecipanti, considerata come intervento fallito.

• Amministrazione dei farmaci di massa (MDA)

La valutazione dell'efficacia post-trattamento verrà eseguita misurando la prevalenza di STH in due momenti: 21 giorni dopo l'intervento (± 7 giorni) e 11 mesi dopo l'intervento (± 28 giorni). Inoltre, la riduzione della sieroprevalenza di S. stercoralis sarà valutata 11 mesi dopo l'intervento.

Questi partecipanti saranno testati per STH da Kato-Katz nei due punti temporali post-trattamento (giorno 21 e mese 11) e per S. stercoralis da NIE ELISA a 11 mesi. Il test diagnostico sarà lo stesso dell'intervento della Baseline Effectiveness Cohort.

Nell'ambito dello studio pilota di monitoraggio genetico e dell'analisi del microbioma, verranno raccolti gli stessi campioni come descritto nell'intervento della Baseline Effectiveness Cohort.

Tutta la popolazione scolastica sarà invitata a partecipare allo studio. Lo scopo di questa fase è confermare l'idoneità dei partecipanti all'iscrizione allo studio in base ai criteri di inclusione ed esclusione. Dato il contesto in cui viene condotta la sperimentazione clinica, in molti casi potrebbero essere necessari incontri di gruppo con i genitori/tutori dei potenziali partecipanti nella comunità o a scuola come parte del processo di consenso informato. Tale processo di consenso potrà essere effettuato fino a tre mesi prima dell'inizio delle attività della visita di screening.

Ai partecipanti e ai genitori/tutori dei soggetti verrà chiesto di confermare per iscritto il loro accordo a partecipare allo studio prima che venga condotta qualsiasi procedura specifica dello studio. Inoltre, verrà richiesto il consenso scritto per i partecipanti di età superiore ai 12 anni.

Lo scopo della visita di screening è confermare l'idoneità del soggetto all'arruolamento nello studio in base ai criteri di inclusione/esclusione. Le visite di screening in una particolare scuola possono essere effettuate tra 14 e 7 giorni prima dell'intervento (giorno 0).

Per continuare con le attività di screening, i partecipanti devono avere firmato il consenso scritto del loro genitore o tutore legale e, nel caso di partecipanti di età pari o superiore a 12 anni, devono anche avere un modulo di consenso firmato prima che venga eseguita qualsiasi procedura di studio specifica. Se il il processo di consenso/assenso non è stato finalizzato durante la fase di pre-screening, questo può essere completato durante la visita di screening, ma sempre prima di qualsiasi procedura di sperimentazione.

A tutti i partecipanti che acconsentono a partecipare alla sperimentazione verrà assegnato un numero di screening del partecipante, che verrà assegnato in sequenza man mano che i moduli informativi e di consenso vengono firmati.

Prima della somministrazione del farmaco in studio a scuola, i partecipanti selezionati per la coorte di efficacia eseguiranno un'ulteriore visita di studio durante la quale forniranno al gruppo di studio un campione di feci per l'analisi STH. Verrà inoltre prelevato un campione di sangue essiccato (DBS) per testare S. stercoralis.

Il campionamento della coorte di efficacia di base sarà condotto entro 7 giorni prima dell'inizio dell'intervento di studio scolastico. Oltre alla consegna del campione di feci/sangue, i partecipanti della coorte di efficacia verranno valutati per la scabbia dal personale di studio designato seguendo i criteri semplificati dell'IAC.

Entro sette giorni dalla raccolta del primo campione per la coorte di efficacia di base, avrà luogo la somministrazione di massa del farmaco assegnato da parte della scuola. Tutti i partecipanti inclusi nell'elenco dei soggetti idonei di una particolare scuola randomizzata riceveranno una singola dose del farmaco somministrato alla propria scuola (FDC o ALB). Prima della somministrazione, ai partecipanti verrà chiesto di qualsiasi condizione medica insorta dall'ultima visita di studio, nel qual caso le informazioni verranno documentate come malattia concomitante.

Nel caso in cui un partecipante vomiti entro un'ora dall'assunzione del farmaco in studio (durante il periodo di osservazione del medico dello studio), il partecipante continuerà a partecipare allo studio e potrà comunque partecipare alla coorte di efficacia. Se vengono scelti per la coorte di efficacia del giorno 21 o del mese 11, verrà eseguita un'ulteriore analisi di sensibilità senza includere questi partecipanti, considerata come intervento fallito.

• Amministrazione dei farmaci di massa (MDA)

La valutazione dell'efficacia post-trattamento verrà eseguita misurando la prevalenza di STH in due momenti: 21 giorni dopo l'intervento (± 7 giorni) e 11 mesi dopo l'intervento (± 28 giorni). Inoltre, la riduzione della sieroprevalenza di S. stercoralis sarà valutata 11 mesi dopo l'intervento.

Questi partecipanti saranno testati per STH da Kato-Katz nei due punti temporali post-trattamento (giorno 21 e mese 11) e per S. stercoralis da NIE ELISA a 11 mesi. Il test diagnostico sarà lo stesso dell'intervento della Baseline Effectiveness Cohort.

Nell'ambito dello studio pilota di monitoraggio genetico e dell'analisi del microbioma, verranno raccolti gli stessi campioni come descritto nell'intervento della Baseline Effectiveness Cohort.

Gli eventi avversi verranno registrati nei documenti originali e nel modulo elettronico di segnalazione del caso durante lo studio. Verranno documentati la natura dell'evento avverso, la data e l'ora di insorgenza, la durata e la gravità, la terapia impiegata (solo per gli eventi avversi SAE) e l'opinione dello sperimentatore sulla causalità rispetto al farmaco in studio con un'eziologia alternativa, se appropriato.

I cambiamenti nella gravità di un evento avverso saranno documentati per consentire una valutazione della durata dell'evento a ciascun livello di intensità.

La classificazione degli AE e dei SAE in base alla loro frequenza verrà eseguita dallo Sponsor al termine della sperimentazione.

Ad ogni momento, verrà richiesto un campione di feci a ciascun partecipante selezionato e la presenza e il numero di ovuli STH saranno determinati mediante un singolo metodo Kato Katz (gold standard dell'OMS per la diagnosi STH) utilizzando la microscopia. La prevalenza di T. trichiura sarà considerata come il numero di partecipanti infetti diviso per il numero totale di partecipanti nella coorte di efficacia.

Diagnosi STH mediante Kato-Katz su feci fresche (campioni analizzati fino a un massimo di 24 ore dopo la raccolta del campione). Il campione di feci verrà analizzato nel laboratorio locale per stimare la prevalenza di STH al basale in ciascuna scuola come parte della valutazione dell'efficacia di STH dei bracci di trattamento.

Una macchia di sangue essiccato (DBS) sarà ottenuta dalla coorte di efficacia selezionata in ogni momento. La presenza di anticorpi specifici contro S. stercoralis sarà determinata mediante metodi sierologici standard (ELISA). La sieroprevalenza di S. stercoralis sarà calcolata come il numero di partecipanti con un risultato positivo per sierologia diviso per il numero totale di partecipanti nella coorte di efficacia.

Per il test ELISA basato sull'antigene ricombinante NIE di S. stercoralis, alcune gocce di sangue verranno prelevate dai partecipanti utilizzando il test del sangue essiccato (DBS) per stimare la prevalenza basale di S. stercoralis.

Ad ogni momento, verrà richiesto un campione di feci a ciascun partecipante selezionato e la presenza e il numero di ovuli STH saranno determinati mediante un singolo metodo Kato Katz (gold standard dell'OMS per la diagnosi STH) utilizzando la microscopia. La prevalenza di A.lumbricoides sarà considerata come il numero di partecipanti infetti e divisa per il numero totale di partecipanti nella coorte di efficacia.

Diagnosi STH mediante Kato-Katz su feci fresche (campioni analizzati fino a un massimo di 24 ore dopo la raccolta del campione). Il campione di feci verrà analizzato nel laboratorio locale per stimare la prevalenza di STH al basale in ciascuna scuola come parte della valutazione dell'efficacia di STH dei bracci di trattamento.

I campioni fecali STH positivi raccolti dal gruppo di efficacia saranno sottoposti a concentrazione di uova, estrazione del DNA e sequenziamento dell'intero genoma. Tre grammi e mezzo o 5 ml di feci di tutti i campioni positivi verranno conservati in ciascun sito di studio a -80°C prima della spedizione al Wellcome Sanger Istituto (WSI). Le librerie verranno sequenziate utilizzando la chimica bidirezionale a 150 bp su una piattaforma Illumina NovaSeq.

La diversità genetica (misurata come diversità nucleotidica (pi), stimatore di Watson, D di Tajima) sarà misurata come stima della dimensione effettiva della popolazione e come indicatore di programmi di controllo di successo, come visto per altri parassiti (si prevede che la diversità sarà inferiore in popolazioni chiuse all’eliminazione). Inoltre, verrà valutata la differenziazione genetica (Fst) tra i parassiti di base e i parassiti raccolti dopo gli interventi per identificare potenzialmente i geni associati al fallimento del trattamento e alla resistenza antielmintica.

Campioni fecali STH positivi raccolti come indicato in (i).

La relazione tra la genetica del parassita e l'eliminazione del parassita in risposta al trattamento sarà testata eseguendo l'associazione dell'intero genoma tra gruppi di campioni con fenotipi di "buona eliminazione" (definiti come una diminuzione del conteggio delle uova e/o una diminuzione della diversità genetica nel corso del tempo di trattamento ) e campioni post-intervento provenienti da bambini con fenotipi con scarsa clearance (conteggio anormale degli ovociti e/o diversità genetica nel corso del trattamento). Altre variabili saranno incluse come potenziali fattori di confondimento, come sesso, età, scuola e/o comunità. Infine, verrà valutata l'associazione tra varianti del gene della beta-tubulina e resistenza nel contesto delle varianti identificate nelle analisi dell'intero genoma. Una volta identificate le popolazioni di parassiti resistenti, è possibile valutare l'impatto delle due strategie di trattamento nella selezione dei ceppi resistenti.

I campioni fecali STH positivi raccolti dalla coorte di efficacia saranno sottoposti a concentrazione di uova, estrazione del DNA e sequenziamento dell'intero genoma.

Tre grammi e mezzo o 5 ml di feci di tutti i campioni positivi verranno conservati in ciascun sito di studio a -80°C prima della spedizione al Wellcome Sanger Institute (WSI). Quindi l'estrazione del DNA verrà effettuata utilizzando un metodo di estrazione del DNA altamente efficiente e precedentemente validato per T. trichiura. Le librerie di sequenziamento del DNA saranno preparate seguendo protocolli stabiliti dal team di gestione dei campioni del WSI. Le librerie verranno sequenziate utilizzando la chimica bidirezionale a 150 bp su una piattaforma Illumina NovaSeq.

Verrà caratterizzata la composizione del microbioma (definita come diversità alfa e beta, nonché composizione dei batteri) di campioni di feci raccolti da bambini in età scolare al basale. Queste informazioni verranno utilizzate per valutare le differenze tra e all’interno dei paesi, nonché per esplorare se la composizione del microbioma può essere utilizzata per prevedere l’efficacia degli MDA a livello di cluster.

Due grammi di feci di tutti i partecipanti verranno conservati a -80ºC prima della spedizione al WSI per l'analisi del microbioma. Una volta al WSI, su tutti i campioni selezionati verrà applicata una pipeline standard validata per il sequenziamento metagenomico shotgun per caratterizzare la composizione del microbioma.

I ricercatori studieranno anche il microbioma 21 giorni dopo il trattamento per valutare l'impatto dei due diversi bracci di trattamento sulla composizione del microbioma (definita come diversità alfa e beta, nonché composizione dei batteri), nonché il potenziale ruolo del microbioma nella reinfezione con STH.

Due grammi di feci di tutti i partecipanti verranno conservati a -80ºC prima della spedizione al WSI per l'analisi del microbioma. Una volta al WSI, su tutti i campioni selezionati verrà applicata una pipeline standard validata per il sequenziamento metagenomico shotgun per caratterizzare la composizione del microbioma.

Infine, i ricercatori esploreranno il recupero della composizione originale del microbioma (definita come diversità alfa e beta, nonché composizione dei batteri) caratterizzando il microbioma l'undicesimo mese dopo l'intervento. Inoltre, valuteremo le differenze nei microbiomi tra partecipanti infetti e non infetti, successivamente stratificando per specie STH e punto temporale.

Due grammi di feci di tutti i partecipanti verranno conservati a -80ºC prima della spedizione al WSI per l'analisi del microbioma. Una volta al WSI, su tutti i campioni selezionati verrà applicata una pipeline standard validata per il sequenziamento metagenomico shotgun per caratterizzare la composizione del microbioma.

Ad ogni momento, verrà richiesto un campione di feci a ciascun partecipante selezionato e la presenza e il numero di ovuli STH saranno determinati mediante un singolo metodo Kato Katz (gold standard dell'OMS per la diagnosi STH) utilizzando la microscopia. La prevalenza degli anchilostomi sarà considerata come il numero di partecipanti infetti e divisa per il numero totale di partecipanti nella coorte di efficacia.

Diagnosi STH mediante Kato-Katz su feci fresche (campioni analizzati fino a un massimo di 24 ore dopo la raccolta del campione). Il campione di feci verrà analizzato nel laboratorio locale per stimare la prevalenza di STH al basale in ciascuna scuola come parte della valutazione dell'efficacia di STH dei bracci di trattamento.