Evaluatie in de echte wereld van de veiligheid en effectiviteit van een albendazol-ivermectine-coformulering

Enkelvoudige dosis van een tablet FDC 400 mg/18 mg IVM of 400 mg ALB/9 mg IVM, toegediend volgens de volgende leeftijdscriteria:

1. Voor kinderen van 5-14 jaar oud (inbegrepen) op het moment van het screeningsbezoek: 1 tablet FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. Voor kinderen van 15-17 jaar oud (inbegrepen) op het moment van het screeningsbezoek: 1 tablet FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

De gehele schoolpopulatie wordt uitgenodigd om aan het onderzoek deel te nemen. Het doel van deze fase is om te bevestigen dat de deelnemer in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek op basis van de inclusie- en exclusiecriteria. Gezien de context waarin de klinische proef wordt uitgevoerd, kunnen groepsbijeenkomsten met de ouders/voogden van potentiële deelnemers in de gemeenschap of op school in veel gevallen noodzakelijk zijn als onderdeel van het geïnformeerde toestemmingsproces. Dit toestemmingsproces kan tot drie maanden vóór aanvang van de screeningsbezoekactiviteiten worden uitgevoerd.

Deelnemers en ouders/voogden van de proefpersonen wordt gevraagd schriftelijk te bevestigen dat zij akkoord gaan met deelname aan het onderzoek voordat er een studiespecifieke procedure wordt uitgevoerd. Daarnaast wordt schriftelijke toestemming gevraagd voor deelnemers ouder dan 12 jaar.

Het doel van het screeningsbezoek is om te bevestigen of de proefpersoon in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek op basis van de inclusie-/uitsluitingscriteria. Screeningsbezoeken op een bepaalde school kunnen tussen 14 en 7 dagen vóór de interventie (dag 0) worden uitgevoerd.

Om door te gaan met de screeningactiviteiten moeten deelnemers schriftelijke toestemming hebben ondertekend van hun ouder of wettelijke voogd, en in het geval van deelnemers van 12 jaar of ouder moeten ze ook een ondertekend instemmingsformulier hebben voordat een specifieke onderzoeksprocedure wordt uitgevoerd. het toestemmings-/instemmingsproces is nog niet afgerond tijdens de pre-screeningsfase. Dit kan worden afgerond tijdens het screeningsbezoek, maar altijd vóór elke proefprocedure.

Alle deelnemers die instemmen met deelname aan het onderzoek krijgen een Participant Screening Number, dat opeenvolgend wordt toegekend naarmate de geïnformeerde en instemmingsformulieren worden ondertekend.

Voordat het onderzoeksgeneesmiddel op school wordt toegediend, zullen de deelnemers die zijn geselecteerd voor het Effectiviteitscohort een aanvullend onderzoeksbezoek afleggen, waarbij zij het onderzoeksteam een ​​ontlastingsmonster zullen verstrekken voor STH-analyse. Er zal ook een monster van een gedroogde bloedvlek (DBS) worden genomen om te testen op S. stercoralis.

Bemonstering van het baseline-effectiviteitcohort zal worden uitgevoerd binnen 7 dagen vóór aanvang van de schoolstudie-interventie. Naast de levering van het ontlastings-/bloedmonster zullen deelnemers uit het effectiviteitscohort worden beoordeeld op schurft door aangewezen onderzoekspersoneel volgens de vereenvoudigde criteria van de IAC.

Binnen zeven dagen nadat het eerste monster voor het baseline-effectiviteitcohort is verzameld, zal de massale toediening van het toegewezen medicijn door de school plaatsvinden. Alle deelnemers die zijn opgenomen in de lijst met in aanmerking komende proefpersonen van een bepaalde gerandomiseerde school, krijgen een enkele dosis van de medicatie die op hun school wordt toegediend (FDC of ALB). Vóór de toediening worden de deelnemers gevraagd naar eventuele medische aandoeningen die zijn ontstaan ​​sinds het laatste studiebezoek, in welk geval de informatie zal worden gedocumenteerd als een bijkomende ziekte.

Als een deelnemer binnen één uur na de inname van het onderzoeksgeneesmiddel (tijdens de observatieperiode van de onderzoeksarts) overgeeft, blijft de deelnemer deelnemen aan het onderzoek en kan hij nog steeds deelnemen aan het effectiviteitscohort. Als ze worden gekozen voor het effectiviteitscohort van dag 21 of maand 11, wordt een aanvullende gevoeligheidsanalyse uitgevoerd zonder deze deelnemers te betrekken, wat wordt beschouwd als 'interventie mislukt'.

• Massale Drugsadministratie (MDA)

Evaluatie van de effectiviteit na de behandeling zal worden uitgevoerd door het meten van de prevalentie van STH op twee tijdstippen: 21 dagen na de interventie (± 7 dagen) en 11 maanden na de interventie (± 28 dagen). Bovendien zal de vermindering van de seroprevalentie van S. stercoralis 11 maanden na de interventie worden geëvalueerd.

Deze deelnemers zullen worden getest op STH door Kato-Katz op de twee tijdstippen na de behandeling (dag 21 en maand 11) en op S. stercoralis door NIE ELISA na 11 maanden. De diagnostische test zal dezelfde zijn als bij de interventie van het Baseline Effectiveness Cohort.

Als onderdeel van de pilotstudie genetische monitoring en de microbioomanalyse zullen dezelfde monsters worden verzameld als beschreven in de interventie van Baseline Effectiveness Cohort.

De gehele schoolpopulatie wordt uitgenodigd om aan het onderzoek deel te nemen. Het doel van deze fase is om te bevestigen dat de deelnemer in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek op basis van de inclusie- en exclusiecriteria. Gezien de context waarin de klinische proef wordt uitgevoerd, kunnen groepsbijeenkomsten met de ouders/voogden van potentiële deelnemers in de gemeenschap of op school in veel gevallen noodzakelijk zijn als onderdeel van het geïnformeerde toestemmingsproces. Dit toestemmingsproces kan tot drie maanden vóór aanvang van de screeningsbezoekactiviteiten worden uitgevoerd.

Deelnemers en ouders/voogden van de proefpersonen wordt gevraagd schriftelijk te bevestigen dat zij akkoord gaan met deelname aan het onderzoek voordat er een studiespecifieke procedure wordt uitgevoerd. Daarnaast wordt schriftelijke toestemming gevraagd voor deelnemers ouder dan 12 jaar.

Het doel van het screeningsbezoek is om te bevestigen of de proefpersoon in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek op basis van de inclusie-/uitsluitingscriteria. Screeningsbezoeken op een bepaalde school kunnen tussen 14 en 7 dagen vóór de interventie (dag 0) worden uitgevoerd.

Om door te gaan met de screeningactiviteiten moeten deelnemers schriftelijke toestemming hebben ondertekend van hun ouder of wettelijke voogd, en in het geval van deelnemers van 12 jaar of ouder moeten ze ook een ondertekend instemmingsformulier hebben voordat een specifieke onderzoeksprocedure wordt uitgevoerd. het toestemmings-/instemmingsproces is nog niet afgerond tijdens de pre-screeningsfase. Dit kan worden afgerond tijdens het screeningsbezoek, maar altijd vóór elke proefprocedure.

Alle deelnemers die instemmen met deelname aan het onderzoek krijgen een Participant Screening Number, dat opeenvolgend wordt toegekend naarmate de geïnformeerde en instemmingsformulieren worden ondertekend.

Voordat het onderzoeksgeneesmiddel op school wordt toegediend, zullen de deelnemers die zijn geselecteerd voor het Effectiviteitscohort een aanvullend onderzoeksbezoek afleggen, waarbij zij het onderzoeksteam een ​​ontlastingsmonster zullen verstrekken voor STH-analyse. Er zal ook een monster van een gedroogde bloedvlek (DBS) worden genomen om te testen op S. stercoralis.

Bemonstering van het baseline-effectiviteitcohort zal worden uitgevoerd binnen 7 dagen vóór aanvang van de schoolstudie-interventie. Naast de levering van het ontlastings-/bloedmonster zullen deelnemers uit het effectiviteitscohort worden beoordeeld op schurft door aangewezen onderzoekspersoneel volgens de vereenvoudigde criteria van de IAC.

Binnen zeven dagen nadat het eerste monster voor het baseline-effectiviteitcohort is verzameld, zal de massale toediening van het toegewezen medicijn door de school plaatsvinden. Alle deelnemers die zijn opgenomen in de lijst met in aanmerking komende proefpersonen van een bepaalde gerandomiseerde school, krijgen een enkele dosis van de medicatie die op hun school wordt toegediend (FDC of ALB). Vóór de toediening worden de deelnemers gevraagd naar eventuele medische aandoeningen die zijn ontstaan ​​sinds het laatste studiebezoek, in welk geval de informatie zal worden gedocumenteerd als een bijkomende ziekte.

Als een deelnemer binnen één uur na de inname van het onderzoeksgeneesmiddel (tijdens de observatieperiode van de onderzoeksarts) overgeeft, blijft de deelnemer deelnemen aan het onderzoek en kan hij nog steeds deelnemen aan het effectiviteitscohort. Als ze worden gekozen voor het effectiviteitscohort van dag 21 of maand 11, wordt een aanvullende gevoeligheidsanalyse uitgevoerd zonder deze deelnemers te betrekken, wat wordt beschouwd als 'interventie mislukt'.

• Massale Drugsadministratie (MDA)

Evaluatie van de effectiviteit na de behandeling zal worden uitgevoerd door het meten van de prevalentie van STH op twee tijdstippen: 21 dagen na de interventie (± 7 dagen) en 11 maanden na de interventie (± 28 dagen). Bovendien zal de vermindering van de seroprevalentie van S. stercoralis 11 maanden na de interventie worden geëvalueerd.

Deze deelnemers zullen worden getest op STH door Kato-Katz op de twee tijdstippen na de behandeling (dag 21 en maand 11) en op S. stercoralis door NIE ELISA na 11 maanden. De diagnostische test zal dezelfde zijn als bij de interventie van het Baseline Effectiveness Cohort.

Als onderdeel van de pilotstudie genetische monitoring en de microbioomanalyse zullen dezelfde monsters worden verzameld als beschreven in de interventie van Baseline Effectiveness Cohort.

Bijwerkingen worden tijdens het proces vastgelegd in de brondocumenten en het elektronische Case Report Form. De aard van de bijwerking, de datum en tijd van aanvang, duur en ernst, toegepaste therapie (alleen voor SAE's) en de mening van de onderzoeker over de causaliteit met het onderzoeksgeneesmiddel met een alternatieve etiologie, indien van toepassing, zullen worden gedocumenteerd.

Veranderingen in de ernst van een bijwerking zullen worden gedocumenteerd om een ​​beoordeling van de duur van de gebeurtenis op elk intensiteitsniveau mogelijk te maken.

De classificatie van de bijwerkingen en SAE's op basis van hun frequentie zal aan het einde van de proef door de sponsor worden uitgevoerd.

Op elk tijdstip zal van elke geselecteerde deelnemer één ontlastingsmonster worden gevraagd, en de aanwezigheid en het aantal STH-eieren zullen worden bepaald met behulp van een enkele Kato Katz-methode (WHO-gouden standaard voor STH-diagnose) met behulp van microscopie. De prevalentie van T. trichiura zal worden beschouwd als het aantal geïnfecteerde deelnemers gedeeld door het totale aantal deelnemers in het effectiviteitscohort.

STH-diagnose door Kato-Katz op verse ontlasting (monsters geanalyseerd tot maximaal 24 uur na monsterafname). Het ontlastingsmonster zal in het plaatselijke laboratorium worden geanalyseerd om de STH-prevalentie bij aanvang in elke school te schatten als onderdeel van de evaluatie van de STH-effectiviteit van de behandelingsarmen.

Op elk tijdstip wordt een gedroogde bloedvlek (DBS) verkregen uit het geselecteerde effectiviteitscohort. De aanwezigheid van specifieke antilichamen tegen S. stercoralis zal worden bepaald met standaard serologische methoden (ELISA). De seroprevalentie van S. stercoralis zal worden berekend als het aantal deelnemers met een positief serologisch resultaat gedeeld door het totale aantal deelnemers in het effectiviteitscohort.

Voor de ELISA-test op basis van het recombinante S. stercoralis NIE-antigeen zullen enkele druppels bloed worden afgenomen van de deelnemers met behulp van Dried Blood Spot Testing (DBS) om de basisprevalentie van S. stercoralis te schatten.

Op elk tijdstip zal van elke geselecteerde deelnemer één ontlastingsmonster worden gevraagd, en de aanwezigheid en het aantal STH-eieren zullen worden bepaald met behulp van een enkele Kato Katz-methode (WHO-gouden standaard voor STH-diagnose) met behulp van microscopie. De prevalentie van A.lumbricoides wordt beschouwd als het aantal geïnfecteerde deelnemers en gedeeld door het totale aantal deelnemers in het effectiviteitscohort.

STH-diagnose door Kato-Katz op verse ontlasting (monsters geanalyseerd tot maximaal 24 uur na monsterafname). Het ontlastingsmonster zal in het plaatselijke laboratorium worden geanalyseerd om de STH-prevalentie bij aanvang in elke school te schatten als onderdeel van de evaluatie van de STH-effectiviteit van de behandelingsarmen.

STH-positieve fecale monsters verzameld uit het effectiviteitscohort zullen eiconcentratie, DNA-extractie en volledige genoomsequencing ondergaan. Drie en een halve gram of 5 ml ontlasting van alle positieve monsters zal op elke onderzoekslocatie bij -80ºC worden bewaard voordat deze naar de Wellcome Sanger wordt verzonden. Instituut (WSI). Bibliotheken zullen worden gesequenced met behulp van 150 bp paired-end-chemie op een Illumina NovaSeq-platform.

Genetische diversiteit (gemeten als nucleotidediversiteit (pi), Watson-schatter, Tajima's D) zal worden gemeten als een schatting van de effectieve populatiegrootte en als maatstaf voor succesvolle controleprogramma's, zoals te zien is voor andere parasieten (er wordt verwacht dat de diversiteit lager zal zijn in populaties die gesloten zijn voor eliminatie). Bovendien zal de genetische differentiatie (Fst) tussen basisparasieten en de parasieten die na de interventies worden verzameld, worden geëvalueerd om mogelijk genen te identificeren die geassocieerd zijn met falen van de behandeling en anthelmintische resistentie.

STH-positieve fecale monsters verzameld zoals aangegeven in (i).

De relatie tussen de genetica van de parasiet en de klaring van parasieten als reactie op de behandeling zal worden getest door genoombrede associaties uit te voeren tussen groepen monsters van 'goede klaring'-fenotypes (gedefinieerd als een afname van het aantal eitjes en/of een afname van de genetische diversiteit in de loop van de behandelingsduur). ) en post-interventiemonsters van kinderen met fenotypes met een slechte klaring (abnormaal aantal eicellen en/of genetische diversiteit gedurende de behandelingsduur). Andere variabelen zullen worden meegenomen als potentiële confounders, zoals geslacht, leeftijd, school en/of gemeenschap. Ten slotte zal de associatie van bèta-tubuline-genvarianten en resistentie in de context van varianten geïdentificeerd in de genoombrede analyses worden beoordeeld. Zodra resistente parasietpopulaties zijn geïdentificeerd, kan de impact van de twee behandelingsstrategieën bij het selecteren van resistente stammen worden geëvalueerd.

STH-positieve fecale monsters verzameld uit het effectiviteitscohort zullen eiconcentratie, DNA-extractie en volledige genoomsequencing ondergaan.

Drie en een halve gram of 5 ml ontlasting van alle positieve monsters wordt op elke onderzoekslocatie bij -80ºC bewaard voordat deze naar het Wellcome Sanger Institute (WSI) wordt verzonden. Vervolgens zal DNA-extractie worden uitgevoerd met behulp van een eerder gevalideerde, zeer efficiënte DNA-extractiemethode voor T. trichiura. DNA-sequencing-bibliotheken zullen worden voorbereid volgens vastgestelde protocollen door het monsterbeheerteam van de WSI. Bibliotheken zullen worden gesequenced met behulp van 150 bp paired-end-chemie op een Illumina NovaSeq-platform.

De microbioomsamenstelling (gedefinieerd als alfa- en bètadiversiteit, evenals de samenstelling van bacteriën) van ontlastingsmonsters verzameld bij schoolgaande kinderen bij aanvang zal worden gekarakteriseerd. Deze informatie zal worden gebruikt om de verschillen tussen en binnen landen te beoordelen, en om te onderzoeken of de microbioomsamenstelling kan worden gebruikt om de MDA-effectiviteit op clusterniveau te voorspellen.

Twee gram ontlasting van alle deelnemers wordt bij -80ºC bewaard voordat het naar de WSI wordt verzonden voor microbioomanalyse. Eenmaal bij WSI zal een standaard gevalideerde pijplijn voor shotgun-metagenomische sequencing worden toegepast op alle geselecteerde monsters om de microbioomsamenstelling te karakteriseren.

De onderzoekers zullen ook het microbioom 21 dagen na de behandeling bestuderen om de impact van de twee verschillende behandelarmen op de microbioomsamenstelling (gedefinieerd als alfa- en bètadiversiteit, evenals de samenstelling van bacteriën) te evalueren, evenals de potentiële rol van de microbiomen. microbioom bij de herinfectie met STH.

Twee gram ontlasting van alle deelnemers wordt bij -80ºC bewaard voordat het naar de WSI wordt verzonden voor microbioomanalyse. Eenmaal bij WSI zal een standaard gevalideerde pijplijn voor shotgun-metagenomische sequencing worden toegepast op alle geselecteerde monsters om de microbioomsamenstelling te karakteriseren.

Ten slotte zullen onderzoekers het herstel van de oorspronkelijke microbioomsamenstelling (gedefinieerd als alfa- en bètadiversiteit, evenals de samenstelling van bacteriën) onderzoeken door het microbioom op maand 11 na de interventie te karakteriseren. Daarnaast zullen we de verschillen in de microbiomen tussen geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde deelnemers beoordelen, en vervolgens stratificeren naar STH-soorten en tijdstip.

Twee gram ontlasting van alle deelnemers wordt bij -80ºC bewaard voordat het naar de WSI wordt verzonden voor microbioomanalyse. Eenmaal bij WSI zal een standaard gevalideerde pijplijn voor shotgun-metagenomische sequencing worden toegepast op alle geselecteerde monsters om de microbioomsamenstelling te karakteriseren.

Op elk tijdstip zal van elke geselecteerde deelnemer één ontlastingsmonster worden gevraagd, en de aanwezigheid en het aantal STH-eieren zullen worden bepaald met behulp van een enkele Kato Katz-methode (WHO-gouden standaard voor STH-diagnose) met behulp van microscopie. De prevalentie van haakwormen wordt beschouwd als het aantal geïnfecteerde deelnemers en gedeeld door het totale aantal deelnemers in het effectiviteitscohort.

STH-diagnose door Kato-Katz op verse ontlasting (monsters geanalyseerd tot maximaal 24 uur na monsterafname). Het ontlastingsmonster zal in het plaatselijke laboratorium worden geanalyseerd om de STH-prevalentie bij aanvang in elke school te schatten als onderdeel van de evaluatie van de STH-effectiviteit van de behandelarmen.