Real World Evaluation of a Albendazole-Ivermectin Coformulering Safety and Effectiveness

Enkeltdose av en tablett FDC 400 mg/18 mg IVM eller 400 mg ALB/9 mg IVM, administrert i henhold til følgende alderskriterier:

1. For barn fra 5-14 år (inkludert) på tidspunktet for screeningbesøket: 1 tablett FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. For barn fra 15-17 år (inkludert) på tidspunktet for screeningbesøket: 1 tablett FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

Hele skolebefolkningen vil bli invitert til å delta i studien. Hensikten med denne fasen er å bekrefte deltakerens berettigelse til å melde seg inn i studien basert på inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Gitt konteksten den kliniske utprøvingen gjennomføres i, kan det i mange tilfeller være nødvendig med gruppemøter med foreldre/foresatte til potensielle deltakere i samfunnet eller på skolen som en del av prosessen med informert samtykke. Denne samtykkeprosessen kan utføres inntil tre måneder før starten av screeningbesøksaktivitetene.

Deltakere og foreldre/foresatte til forsøkspersoner vil bli bedt om å bekrefte skriftlig samtykke til å delta i forsøket før en studiespesifikk prosedyre gjennomføres. I tillegg vil det søkes om skriftlig samtykke for deltakere over 12 år.

Formålet med screeningbesøket er å bekrefte forsøkspersonens kvalifisering for opptak i studien basert på inklusjons-/eksklusjonskriteriene. Screeningbesøk på en bestemt skole kan utføres mellom 14 og 7 dager før intervensjonen (dag 0).

For å fortsette med screeningsaktivitetene må deltakerne ha signert skriftlig samtykke fra foreldrene eller foresatte, og når det gjelder deltakere i alderen 12 år eller eldre, må de også ha et signert samtykkeskjema før en spesifikk studieprosedyre utføres. samtykke-/samtykkeprosessen er ikke avsluttet i pre-screeningsfasen, denne kan gjennomføres under screeningbesøket, men alltid før eventuell prøveprosedyre.

Alle deltakere som samtykker i å delta i prøven vil få et deltakerscreeningsnummer, som vil bli tildelt sekvensielt etter hvert som informerte skjemaer og samtykkeskjemaer signeres.

Før administrasjonen av studiemedikamentet på skolen, vil deltakere som er valgt for Effektivitetskohorten gjennomføre et ekstra studiebesøk hvor de vil gi studieteamet en avføringsprøve for STH-analyse. En tørket blodflekk (DBS) prøve vil også bli tatt for å teste for S. stercoralis.

Prøvetaking av baseline-effektivitetskohorten vil bli utført innen 7 dager før starten av skolestudieintervensjonen. I tillegg til levering av avføring/blodprøven, vil deltakere fra effektivitetskohorten bli evaluert for skabb av utpekt studiepersonell etter IACs forenklede kriterier.

Innen syv dager etter at den første prøven for baseline-effektivitetskohorten er samlet inn, vil skolens masseadministrasjon av det tildelte legemidlet finne sted. Alle deltakere som er inkludert på listen over kvalifiserte fag fra en bestemt randomisert skole vil motta en enkelt dose av medisinen administrert til skolen deres (FDC eller ALB). Før administrasjonen vil deltakerne bli spurt om eventuell medisinsk tilstand som har oppstått siden siste studiebesøk, i så fall vil informasjon bli dokumentert som en samtidig sykdom.

I tilfelle en deltaker kaster opp innen en time etter studiemedikamentinntaket (i løpet av studielegens observasjonsperiode), vil deltakeren fortsette å delta i studien og kan fortsatt delta i effektivitetskohorten. Hvis de velges for dag 21 eller måned 11 effektivitetskohort, vil en ekstra sensitivitetsanalyse bli utført uten å inkludere disse deltakerne, ansett som intervensjonsfeil.

• Mass Drug Administration (MDA)

Effektevaluering etter behandling vil bli utført ved å måle prevalensen av STH på to tidspunkter: 21 dager etter intervensjonen (± 7 dager) og 11 måneder etter intervensjonen (± 28 dager). I tillegg vil reduksjonen i S. stercoralis seroprevalens bli evaluert 11 måneder etter intervensjonen.

Disse deltakerne vil bli testet for STH av Kato-Katz ved de to tidspunktene etter behandling (dag 21 og måned 11) og for S. stercoralis av NIE ELISA ved 11 måneder. Den diagnostiske testen vil være den samme som i intervensjonen til Baseline Effectiveness Cohort.

Som en del av pilotstudien for genetisk overvåking og mikrobiomanalysen vil de samme prøvene samles inn som beskrevet i interveksjonen av Baseline Effectiveness Cohort.

Hele skolebefolkningen vil bli invitert til å delta i studien. Hensikten med denne fasen er å bekrefte deltakerens berettigelse til å melde seg inn i studien basert på inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Gitt konteksten den kliniske utprøvingen gjennomføres i, kan det i mange tilfeller være nødvendig med gruppemøter med foreldre/foresatte til potensielle deltakere i samfunnet eller på skolen som en del av prosessen med informert samtykke. Denne samtykkeprosessen kan utføres inntil tre måneder før starten av screeningbesøksaktivitetene.

Deltakere og foreldre/foresatte til forsøkspersoner vil bli bedt om å bekrefte skriftlig samtykke til å delta i forsøket før en studiespesifikk prosedyre gjennomføres. I tillegg vil det søkes om skriftlig samtykke for deltakere over 12 år.

Formålet med screeningbesøket er å bekrefte forsøkspersonens kvalifisering for opptak i studien basert på inklusjons-/eksklusjonskriteriene. Screeningbesøk på en bestemt skole kan utføres mellom 14 og 7 dager før intervensjonen (dag 0).

For å fortsette med screeningsaktivitetene må deltakerne ha signert skriftlig samtykke fra foreldrene eller foresatte, og når det gjelder deltakere i alderen 12 år eller eldre, må de også ha et signert samtykkeskjema før en spesifikk studieprosedyre utføres. samtykke-/samtykkeprosessen er ikke avsluttet i pre-screeningsfasen, denne kan gjennomføres under screeningbesøket, men alltid før eventuell prøveprosedyre.

Alle deltakere som samtykker i å delta i prøven vil få et deltakerscreeningsnummer, som vil bli tildelt sekvensielt etter hvert som informerte skjemaer og samtykkeskjemaer signeres.

Før administrasjonen av studiemedikamentet på skolen, vil deltakere som er valgt for Effektivitetskohorten gjennomføre et ekstra studiebesøk hvor de vil gi studieteamet en avføringsprøve for STH-analyse. En tørket blodflekk (DBS) prøve vil også bli tatt for å teste for S. stercoralis.

Prøvetaking av baseline-effektivitetskohorten vil bli utført innen 7 dager før starten av skolestudieintervensjonen. I tillegg til levering av avføring/blodprøven, vil deltakere fra effektivitetskohorten bli evaluert for skabb av utpekt studiepersonell etter IACs forenklede kriterier.

Innen syv dager etter at den første prøven for baseline-effektivitetskohorten er samlet inn, vil skolens masseadministrasjon av det tildelte legemidlet finne sted. Alle deltakere som er inkludert på listen over kvalifiserte fag fra en bestemt randomisert skole vil motta en enkelt dose av medisinen administrert til skolen deres (FDC eller ALB). Før administrasjonen vil deltakerne bli spurt om eventuell medisinsk tilstand som har oppstått siden siste studiebesøk, i så fall vil informasjon bli dokumentert som en samtidig sykdom.

I tilfelle en deltaker kaster opp innen en time etter studiemedikamentinntaket (i løpet av studielegens observasjonsperiode), vil deltakeren fortsette å delta i studien og kan fortsatt delta i effektivitetskohorten. Hvis de velges for dag 21 eller måned 11 effektivitetskohort, vil en ekstra sensitivitetsanalyse bli utført uten å inkludere disse deltakerne, ansett som intervensjonsfeil.

• Mass Drug Administration (MDA)

Effektevaluering etter behandling vil bli utført ved å måle prevalensen av STH på to tidspunkter: 21 dager etter intervensjonen (± 7 dager) og 11 måneder etter intervensjonen (± 28 dager). I tillegg vil reduksjonen i S. stercoralis seroprevalens bli evaluert 11 måneder etter intervensjonen.

Disse deltakerne vil bli testet for STH av Kato-Katz ved de to tidspunktene etter behandling (dag 21 og måned 11) og for S. stercoralis av NIE ELISA ved 11 måneder. Den diagnostiske testen vil være den samme som i intervensjonen til Baseline Effectiveness Cohort.

Som en del av pilotstudien for genetisk overvåking og mikrobiomanalysen vil de samme prøvene samles inn som beskrevet i interveksjonen av Baseline Effectiveness Cohort.

Uønskede hendelser vil bli registrert i kildedokumentene og det elektroniske saksrapportskjemaet under rettssaken. Arten av AE, dens dato og klokkeslett for utbruddet, varighet og alvorlighetsgrad, terapi som brukes (kun for SAE) og etterforskerens vurdering av årsakssammenheng til studiemedikamentet med en alternativ etiologi, hvis det er aktuelt, vil bli dokumentert.

Endringer i alvorlighetsgraden av en AE vil bli dokumentert for å tillate en vurdering av varigheten av hendelsen på hvert intensitetsnivå.

Klassifisering av AE og SAE i henhold til deres frekvens vil bli utført av sponsoren på slutten av prøven.

På hvert tidspunkt vil det bli bedt om én avføringsprøve fra hver utvalgte deltaker, og tilstedeværelsen og antall STH-egg vil bli bestemt ved hjelp av en enkelt Kato Katz-metode (WHO gullstandard for STH-diagnose) ved bruk av mikroskopi. T. trichiura-prevalens vil bli vurdert som antall deltakere som er smittet delt på det totale antallet deltakere i effektivitetskohorten.

STH-diagnose av Kato-Katz på fersk avføring (prøver analysert inntil maksimalt 24 timer etter prøvetaking). Avføringsprøven vil bli analysert i det lokale laboratoriet for å estimere STH-prevalens ved baseline i hver skole som en del av evalueringen av STH-effektiviteten til behandlingsarmene.

En tørket blodflekk (DBS) vil bli oppnådd fra den valgte effektivitetskohorten på hvert tidspunkt. Tilstedeværelsen av spesifikke antistoffer mot S. stercoralis vil bli bestemt ved standard serologimetoder (ELISA). Seroprevalensen til S. stercoralis vil bli beregnet som antall deltakere med positivt resultat ved serologi delt på totalt antall deltakere i effektivitetskohorten.

For ELISA-analysen basert på det rekombinante S. stercoralis NIE-antigenet, vil noen få dråper blod bli tatt fra deltakerne ved å bruke tørket blodflekktesting (DBS) for å estimere baselineprevalensen av S. stercoralis.

På hvert tidspunkt vil det bli bedt om én avføringsprøve fra hver utvalgte deltaker, og tilstedeværelsen og antall STH-egg vil bli bestemt ved hjelp av en enkelt Kato Katz-metode (WHO gullstandard for STH-diagnose) ved bruk av mikroskopi. A.lumbricoides-prevalens vil bli vurdert som antall deltakere som er infisert og delt på det totale antallet deltakere i effektivitetskohorten.

STH-diagnose av Kato-Katz på fersk avføring (prøver analysert inntil maksimalt 24 timer etter prøvetaking). Avføringsprøven vil bli analysert i det lokale laboratoriet for å estimere STH-prevalens ved baseline i hver skole som en del av evalueringen av STH-effektiviteten til behandlingsarmene.

STH-positive avføringsprøver samlet inn fra effektivitetskohorten vil gjennomgå eggkonsentrasjon, DNA-ekstraksjon og helgenomsekvensering. Tre og et halvt gram eller 5 ml avføring fra alle positive prøver vil bli lagret på hvert studiested ved -80ºC før sending til Wellcome Sanger Institutt (WSI). Biblioteker vil bli sekvensert ved hjelp av 150 bp paret kjemi på en Illumina NovaSeq-plattform.

Genetisk mangfold (målt som nukleotiddiversitet (pi), Watson-estimator, Tajimas D) vil bli målt som en estimering av den effektive populasjonsstørrelsen og en proxy for vellykkede kontrollprogrammer, som sett for andre parasitter (det forventes at mangfoldet vil være lavere i populasjoner som er stengt for eliminering). I tillegg vil den genetiske differensieringen (Fst) mellom baseline-parasitter og parasittene samlet etter intervensjonene bli evaluert for å potensielt identifisere gener assosiert med behandlingssvikt og anthelmintikaresistens.

STH-positive avføringsprøver samlet som angitt i (i).

Forholdet mellom parasittgenetikk og parasitt-clearance som respons på behandling vil bli testet ved å utføre genom-omfattende assosiasjon mellom grupper av prøver 'god clearance'-fenotyper (definert som en reduksjon i eggtall, og/eller en reduksjon i genetisk mangfold over behandlingstid) ) og prøver etter intervensjon fra barn med dårlige clearance-fenotyper (unormalt antall egg og/eller genetisk mangfold over behandlingstid). Andre variabler vil bli inkludert som potensielle konfoundere, slik som kjønn, alder, skole og/eller fellesskap. Til slutt vil assosiasjonen av beta-tubulingen-varianter og resistens i sammenheng med varianter identifisert i de genomomfattende analysene bli vurdert. Når resistente parasittpopulasjoner er identifisert, kan virkningen av de to behandlingsstrategiene ved valg av resistente stammer evalueres.

STH-positive avføringsprøver samlet inn fra effektivitetskohorten vil gjennomgå eggkonsentrasjon, DNA-ekstraksjon og helgenomsekvensering.

Tre og et halvt gram eller 5 ml avføring fra alle positive prøver vil bli lagret på hvert studiested ved -80ºC før forsendelse til Wellcome Sanger Institute (WSI). Deretter vil DNA-ekstraksjon bli utført ved bruk av en tidligere validert, høyeffektiv DNA-ekstraksjonsmetode for T. trichiura. DNA-sekvenseringsbiblioteker vil bli utarbeidet etter etablerte protokoller av prøvestyringsteamet ved WSI. Biblioteker vil bli sekvensert ved hjelp av 150 bp paret kjemi på en Illumina NovaSeq-plattform.

Mikrobiomsammensetningen (definert som alfa- og beta-diversitet, samt sammensetning av bakterier) av avføringsprøver samlet inn fra barn i skolealder ved baseline vil bli karakterisert. Denne informasjonen vil bli brukt til å vurdere forskjellene mellom og innenfor land, samt å utforske om mikrobiomsammensetningen kan brukes til å forutsi MDA-effektiviteten på klyngenivå.

To gram avføring fra alle deltakerne vil bli lagret ved -80ºC før sending til WSI for mikrobiomanalyse. En gang ved WSI vil en standard validert rørledning for metagenomisk sekvensering av hagle bli brukt på alle utvalgte prøver for å karakterisere mikrobiomets sammensetning.

Etterforskerne vil også studere mikrobiomet 21 dager etter behandling for å evaluere virkningen av de to forskjellige behandlingsarmene på mikrobiomets sammensetning (definert som alfa- og beta-diversitet, samt sammensetningen av bakterier), samt den potensielle rollen til mikrobiom ved reinfeksjon med STH.

To gram avføring fra alle deltakerne vil bli lagret ved -80ºC før sending til WSI for mikrobiomanalyse. En gang ved WSI vil en standard validert rørledning for metagenomisk sekvensering av hagle bli brukt på alle utvalgte prøver for å karakterisere mikrobiomets sammensetning.

Til slutt vil etterforskerne utforske gjenopprettingen av den opprinnelige mikrobiomets sammensetning (definert som alfa- og beta-diversitet, samt sammensetningen av bakterier) ved å karakterisere mikrobiomet i måned 11 etter intervensjon. I tillegg vil vi vurdere forskjellene i mikrobiomene mellom infiserte og uinfiserte deltakere, og deretter stratifisere etter STH-arter og tidspunkt.

To gram avføring fra alle deltakerne vil bli lagret ved -80ºC før sending til WSI for mikrobiomanalyse. En gang ved WSI vil en standard validert rørledning for metagenomisk sekvensering av hagle bli brukt på alle utvalgte prøver for å karakterisere mikrobiomets sammensetning.

På hvert tidspunkt vil det bli bedt om én avføringsprøve fra hver utvalgte deltaker, og tilstedeværelsen og antall STH-egg vil bli bestemt ved hjelp av en enkelt Kato Katz-metode (WHO gullstandard for STH-diagnose) ved bruk av mikroskopi. Forekomst av krokorm vil bli vurdert som antall deltakere som er smittet og delt på det totale antallet deltakere i effektivitetskohorten.

STH-diagnose av Kato-Katz på fersk avføring (prøver analysert inntil maksimalt 24 timer etter prøvetaking). Avføringsprøven vil bli analysert i det lokale laboratoriet for å estimere STH-prevalens ved baseline i hver skole som en del av evalueringen av STH-effektiviteten til behandlingsarmene.