Praxisnahe Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Albendazol-Ivermectin-Coformulierung

Einzeldosis einer Tablette FDC 400 mg/18 mg IVM oder 400 mg ALB/9 mg IVM, verabreicht nach folgenden Alterskriterien:

1. Für Kinder im Alter von 5 bis 14 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs: 1 Tablette FDC 400 mg ALB/9 mg IVM
2. Für Kinder im Alter von 15 bis 17 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs: 1 Tablette FDC 400 mg ALB/18 mg IVM

Die gesamte Schulbevölkerung wird zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Der Zweck dieser Phase besteht darin, die Eignung der Teilnehmer für die Aufnahme in die Studie anhand der Einschluss- und Ausschlusskriterien zu bestätigen. Angesichts des Kontexts, in dem die klinische Studie durchgeführt wird, können im Rahmen des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung in vielen Fällen Gruppentreffen mit den Eltern/Erziehungsberechtigten potenzieller Teilnehmer in der Gemeinde oder in der Schule erforderlich sein. Dieses Einwilligungsverfahren kann bis zu drei Monate vor Beginn der Screening-Besuchsaktivitäten durchgeführt werden.

Teilnehmer und Eltern/Erziehungsberechtigte der Probanden werden gebeten, ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie schriftlich zu bestätigen, bevor ein studienspezifisches Verfahren durchgeführt wird. Darüber hinaus wird für Teilnehmer über 12 Jahren eine schriftliche Zustimmung eingeholt.

Der Zweck des Screening-Besuchs besteht darin, die Eignung des Probanden für die Aufnahme in die Studie anhand der Einschluss-/Ausschlusskriterien zu bestätigen. Screening-Besuche in einer bestimmten Schule können zwischen 14 und 7 Tagen vor dem Eingriff (Tag 0) durchgeführt werden.

Um mit den Screening-Aktivitäten fortfahren zu können, müssen die Teilnehmer über eine unterzeichnete schriftliche Einwilligung ihrer Eltern oder Erziehungsberechtigten verfügen, und im Falle von Teilnehmern im Alter von 12 Jahren oder älter müssen sie auch über eine unterschriebene Einverständniserklärung verfügen, bevor ein bestimmtes Studienverfahren durchgeführt wird. Wenn die Wenn der Einwilligungs-/Zustimmungsprozess während der Voruntersuchungsphase noch nicht abgeschlossen wurde, kann dies während des Untersuchungsbesuchs, jedoch immer vor jedem Gerichtsverfahren, abgeschlossen werden.

Alle Teilnehmer, die der Teilnahme an der Studie zustimmen, erhalten eine Teilnehmer-Screening-Nummer, die nach der Unterzeichnung der Einverständnis- und Einverständniserklärungen vergeben wird.

Vor der Verabreichung des Studienmedikaments in der Schule führen die für die Wirksamkeitskohorte ausgewählten Teilnehmer einen zusätzlichen Studienbesuch durch, bei dem sie dem Studienteam eine Stuhlprobe zur STH-Analyse zur Verfügung stellen. Außerdem wird eine Trockenblutprobe (DBS) entnommen, um auf S. stercoralis zu testen.

Die Stichprobenerhebung in der Baseline-Wirksamkeitskohorte wird innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der schulischen Studienintervention durchgeführt. Zusätzlich zur Abgabe der Stuhl-/Blutprobe werden die Teilnehmer der Wirksamkeitskohorte von benanntem Studienpersonal nach den vereinfachten Kriterien des IAC auf Krätze untersucht.

Innerhalb von sieben Tagen nach der Entnahme der ersten Probe für die Baseline-Wirksamkeitskohorte erfolgt die Massenverabreichung des zugewiesenen Arzneimittels durch die Schule. Alle in der Liste der teilnahmeberechtigten Probanden einer bestimmten randomisierten Schule aufgeführten Teilnehmer erhalten eine Einzeldosis des Medikaments, das ihrer Schule verabreicht wird (FDC oder ALB). Vor der Verabreichung werden die Teilnehmer zu etwaigen Beschwerden befragt, die seit dem letzten Studienbesuch aufgetreten sind. In diesem Fall werden die Informationen als Begleiterkrankung dokumentiert.

Falls ein Teilnehmer innerhalb einer Stunde nach der Einnahme des Studienmedikaments (während des Beobachtungszeitraums des Studienarztes) erbricht, nimmt der Teilnehmer weiterhin an der Studie teil und kann weiterhin an der Wirksamkeitskohorte teilnehmen. Wenn sie für die Wirksamkeitskohorte Tag 21 oder Monat 11 ausgewählt werden, wird eine zusätzliche Sensitivitätsanalyse ohne Einbeziehung dieser Teilnehmer durchgeführt, was als Interventionsfehler gilt.

• Mass Drug Administration (MDA)

Die Bewertung der Wirksamkeit nach der Behandlung erfolgt durch Messung der STH-Prävalenz zu zwei Zeitpunkten: 21 Tage nach dem Eingriff (± 7 Tage) und 11 Monate nach dem Eingriff (± 28 Tage). Darüber hinaus wird die Verringerung der Seroprävalenz von S. stercoralis 11 Monate nach dem Eingriff evaluiert.

Diese Teilnehmer werden zu den beiden Zeitpunkten nach der Behandlung (Tag 21 und Monat 11) von Kato-Katz auf STH und nach 11 Monaten mittels NIE ELISA auf S. stercoralis getestet. Der diagnostische Test wird derselbe sein wie bei der Intervention der Baseline Effectiveness Cohort.

Im Rahmen der Pilotstudie zur genetischen Überwachung und der Mikrobiomanalyse werden dieselben Proben entnommen wie in der Intervention der Baseline Effectiveness Cohort beschrieben.

Die gesamte Schulbevölkerung wird zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Der Zweck dieser Phase besteht darin, die Eignung der Teilnehmer für die Aufnahme in die Studie anhand der Einschluss- und Ausschlusskriterien zu bestätigen. Angesichts des Kontexts, in dem die klinische Studie durchgeführt wird, können im Rahmen des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung in vielen Fällen Gruppentreffen mit den Eltern/Erziehungsberechtigten potenzieller Teilnehmer in der Gemeinde oder in der Schule erforderlich sein. Dieses Einwilligungsverfahren kann bis zu drei Monate vor Beginn der Screening-Besuchsaktivitäten durchgeführt werden.

Teilnehmer und Eltern/Erziehungsberechtigte der Probanden werden gebeten, ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie schriftlich zu bestätigen, bevor ein studienspezifisches Verfahren durchgeführt wird. Darüber hinaus wird für Teilnehmer über 12 Jahren eine schriftliche Zustimmung eingeholt.

Der Zweck des Screening-Besuchs besteht darin, die Eignung des Probanden für die Aufnahme in die Studie anhand der Einschluss-/Ausschlusskriterien zu bestätigen. Screening-Besuche in einer bestimmten Schule können zwischen 14 und 7 Tagen vor dem Eingriff (Tag 0) durchgeführt werden.

Um mit den Screening-Aktivitäten fortfahren zu können, müssen die Teilnehmer über eine unterzeichnete schriftliche Einwilligung ihrer Eltern oder Erziehungsberechtigten verfügen, und im Falle von Teilnehmern im Alter von 12 Jahren oder älter müssen sie auch über eine unterschriebene Einverständniserklärung verfügen, bevor ein bestimmtes Studienverfahren durchgeführt wird. Wenn die Wenn der Einwilligungs-/Zustimmungsprozess während der Voruntersuchungsphase noch nicht abgeschlossen wurde, kann dies während des Untersuchungsbesuchs, jedoch immer vor jedem Gerichtsverfahren, abgeschlossen werden.

Alle Teilnehmer, die der Teilnahme an der Studie zustimmen, erhalten eine Teilnehmer-Screening-Nummer, die nach der Unterzeichnung der Einverständnis- und Einverständniserklärungen vergeben wird.

Vor der Verabreichung des Studienmedikaments in der Schule führen die für die Wirksamkeitskohorte ausgewählten Teilnehmer einen zusätzlichen Studienbesuch durch, bei dem sie dem Studienteam eine Stuhlprobe zur STH-Analyse zur Verfügung stellen. Außerdem wird eine Trockenblutprobe (DBS) entnommen, um auf S. stercoralis zu testen.

Die Stichprobenerhebung in der Baseline-Wirksamkeitskohorte wird innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der schulischen Studienintervention durchgeführt. Zusätzlich zur Abgabe der Stuhl-/Blutprobe werden die Teilnehmer der Wirksamkeitskohorte von benanntem Studienpersonal nach den vereinfachten Kriterien des IAC auf Krätze untersucht.

Innerhalb von sieben Tagen nach der Entnahme der ersten Probe für die Baseline-Wirksamkeitskohorte erfolgt die Massenverabreichung des zugewiesenen Arzneimittels durch die Schule. Alle in der Liste der teilnahmeberechtigten Probanden einer bestimmten randomisierten Schule aufgeführten Teilnehmer erhalten eine Einzeldosis des Medikaments, das ihrer Schule verabreicht wird (FDC oder ALB). Vor der Verabreichung werden die Teilnehmer zu etwaigen Beschwerden befragt, die seit dem letzten Studienbesuch aufgetreten sind. In diesem Fall werden die Informationen als Begleiterkrankung dokumentiert.

Falls ein Teilnehmer innerhalb einer Stunde nach der Einnahme des Studienmedikaments (während des Beobachtungszeitraums des Studienarztes) erbricht, nimmt der Teilnehmer weiterhin an der Studie teil und kann weiterhin an der Wirksamkeitskohorte teilnehmen. Wenn sie für die Wirksamkeitskohorte Tag 21 oder Monat 11 ausgewählt werden, wird eine zusätzliche Sensitivitätsanalyse ohne Einbeziehung dieser Teilnehmer durchgeführt, was als Interventionsfehler gilt.

• Mass Drug Administration (MDA)

Die Bewertung der Wirksamkeit nach der Behandlung erfolgt durch Messung der STH-Prävalenz zu zwei Zeitpunkten: 21 Tage nach dem Eingriff (± 7 Tage) und 11 Monate nach dem Eingriff (± 28 Tage). Darüber hinaus wird die Verringerung der Seroprävalenz von S. stercoralis 11 Monate nach dem Eingriff evaluiert.

Diese Teilnehmer werden zu den beiden Zeitpunkten nach der Behandlung (Tag 21 und Monat 11) von Kato-Katz auf STH und nach 11 Monaten mittels NIE ELISA auf S. stercoralis getestet. Der diagnostische Test wird derselbe sein wie bei der Intervention der Baseline Effectiveness Cohort.

Im Rahmen der Pilotstudie zur genetischen Überwachung und der Mikrobiomanalyse werden dieselben Proben entnommen wie in der Intervention der Baseline Effectiveness Cohort beschrieben.

Unerwünschte Ereignisse werden während des Prozesses in den Quelldokumenten und im elektronischen Fallberichtsformular aufgezeichnet. Die Art des UE, Datum und Uhrzeit des Auftretens, Dauer und Schweregrad, angewandte Therapie (nur bei SUEs) und gegebenenfalls die Meinung des Prüfarztes zur Kausalität des Studienmedikaments mit einer alternativen Ätiologie werden dokumentiert.

Änderungen im Schweregrad einer UE werden dokumentiert, um eine Beurteilung der Dauer des Ereignisses auf jeder Intensitätsstufe zu ermöglichen.

Die Einstufung der UEs und SAEs nach ihrer Häufigkeit erfolgt durch den Sponsor am Ende des Versuchs.

Zu jedem Zeitpunkt wird von jedem ausgewählten Teilnehmer eine Stuhlprobe angefordert und das Vorhandensein und die Anzahl von STH-Eiern werden mit einer einzigen Kato-Katz-Methode (WHO-Goldstandard für die STH-Diagnose) unter Verwendung von Mikroskopie bestimmt. Die Prävalenz von T. trichiura wird als Anzahl der infizierten Teilnehmer geteilt durch die Gesamtzahl der Teilnehmer in der Wirksamkeitskohorte betrachtet.

STH-Diagnose durch Kato-Katz an frischem Stuhl (Analyse der Proben bis maximal 24 Stunden nach Probenentnahme). Die Stuhlprobe wird im örtlichen Labor analysiert, um die STH-Prävalenz zu Studienbeginn in jeder Schule abzuschätzen und die STH-Wirksamkeit der Behandlungsarme zu bewerten.

Aus der ausgewählten Wirksamkeitskohorte wird zu jedem Zeitpunkt ein getrockneter Blutfleck (DBS) entnommen. Das Vorhandensein spezifischer Antikörper gegen S. stercoralis wird durch serologische Standardmethoden (ELISA) bestimmt. Die Seroprävalenz von S. stercoralis wird als Anzahl der Teilnehmer mit einem positiven serologischen Ergebnis dividiert durch die Gesamtzahl der Teilnehmer in der Wirksamkeitskohorte berechnet.

Für den ELISA-Assay, der auf dem rekombinanten S. stercoralis-NIE-Antigen basiert, werden den Teilnehmern mithilfe von Dried-Blood-Spot-Tests (DBS) einige Tropfen Blut entnommen, um die Grundprävalenz von S. stercoralis abzuschätzen.

Zu jedem Zeitpunkt wird von jedem ausgewählten Teilnehmer eine Stuhlprobe angefordert und das Vorhandensein und die Anzahl von STH-Eiern werden mit einer einzigen Kato-Katz-Methode (WHO-Goldstandard für die STH-Diagnose) unter Verwendung von Mikroskopie bestimmt. Die A.lumbricoides-Prävalenz wird als Anzahl der infizierten Teilnehmer betrachtet und durch die Gesamtzahl der Teilnehmer in der Wirksamkeitskohorte geteilt.

STH-Diagnose durch Kato-Katz an frischem Stuhl (Analyse der Proben bis maximal 24 Stunden nach Probenentnahme). Die Stuhlprobe wird im örtlichen Labor analysiert, um die STH-Prävalenz zu Studienbeginn in jeder Schule abzuschätzen und die STH-Wirksamkeit der Behandlungsarme zu bewerten.

Aus der Wirksamkeitskohorte entnommene STH-positive Stuhlproben werden einer Eikonzentration, einer DNA-Extraktion und einer Sequenzierung des gesamten Genoms unterzogen. Dreieinhalb Gramm oder 5 ml Stuhl aller positiven Proben werden an jedem Untersuchungsort bei -80 °C gelagert, bevor sie an Wellcome Sanger versandt werden Institut (WSI). Bibliotheken werden mithilfe der 150-bp-Paired-End-Chemie auf einer Illumina NovaSeq-Plattform sequenziert.

Die genetische Diversität (gemessen als Nukleotiddiversität (pi), Watson-Schätzer, Tajima's D) wird als Schätzung der effektiven Populationsgröße und als Indikator für erfolgreiche Kontrollprogramme gemessen, wie dies bei anderen Parasiten der Fall ist (es wird erwartet, dass die Diversität geringer sein wird). in Populationen, die der Eliminierung nahe sind). Darüber hinaus wird die genetische Differenzierung (Fst) zwischen Ausgangsparasiten und den nach den Eingriffen gesammelten Parasiten ausgewertet, um möglicherweise Gene zu identifizieren, die mit Behandlungsversagen und Anthelminthikaresistenz verbunden sind.

STH-positive Stuhlproben werden wie in (i) angegeben entnommen.

Der Zusammenhang zwischen Parasitengenetik und Parasitenbeseitigung als Reaktion auf die Behandlung wird getestet, indem eine genomweite Assoziation zwischen Probengruppen mit „guter Bereinigung“-Phänotypen (definiert als eine Abnahme der Eizahl und/oder eine Abnahme der genetischen Diversität über die Behandlungsdauer) durchgeführt wird ) und Post-Interventionsproben von Kindern mit schlechten Clearance-Phänotypen (abnormale Eizellenzahlen und/oder genetische Diversität über die Behandlungsdauer). Weitere Variablen wie Geschlecht, Alter, Schule und/oder Gemeinde werden als potenzielle Störfaktoren einbezogen. Abschließend wird der Zusammenhang zwischen Beta-Tubulin-Genvarianten und Resistenz im Kontext der in den genomweiten Analysen identifizierten Varianten bewertet. Sobald resistente Parasitenpopulationen identifiziert sind, kann der Einfluss der beiden Behandlungsstrategien auf die Auswahl resistenter Stämme bewertet werden.

STH-positive Stuhlproben aus der Wirksamkeitskohorte werden einer Eikonzentration, einer DNA-Extraktion und einer Sequenzierung des gesamten Genoms unterzogen.

Dreieinhalb Gramm oder 5 ml Stuhl aller positiven Proben werden in jedem Studienzentrum bei -80 °C gelagert, bevor sie an das Wellcome Sanger Institute (WSI) versandt werden. Anschließend erfolgt die DNA-Extraktion mit einer zuvor validierten, hocheffizienten DNA-Extraktionsmethode für T. trichiura. DNA-Sequenzierungsbibliotheken werden vom Probenverwaltungsteam des WSI nach festgelegten Protokollen erstellt. Bibliotheken werden mithilfe der 150-bp-Paired-End-Chemie auf einer Illumina NovaSeq-Plattform sequenziert.

Die Mikrobiomzusammensetzung (definiert als Alpha- und Beta-Diversität sowie Zusammensetzung der Bakterien) von Stuhlproben, die zu Studienbeginn von Kindern im schulpflichtigen Alter entnommen wurden, wird charakterisiert. Diese Informationen werden verwendet, um die Unterschiede zwischen und innerhalb von Ländern zu bewerten und um zu untersuchen, ob die Zusammensetzung des Mikrobioms zur Vorhersage der MDA-Wirksamkeit auf Clusterebene verwendet werden kann.

Zwei Gramm Stuhl aller Teilnehmer werden bei -80 °C gelagert, bevor sie zur Mikrobiomanalyse an das WSI geschickt werden. Sobald wir am WSI angekommen sind, wird eine standardisierte validierte Pipeline für die metagenomische Shotgun-Sequenzierung auf alle ausgewählten Proben angewendet, um die Zusammensetzung des Mikrobioms zu charakterisieren.

Die Forscher werden auch das Mikrobiom 21 Tage nach der Behandlung untersuchen, um die Auswirkungen der beiden verschiedenen Behandlungsarme auf die Zusammensetzung des Mikrobioms (definiert als Alpha- und Beta-Diversität sowie Zusammensetzung der Bakterien) sowie die mögliche Rolle der Mikrobiom bei der Reinfektion mit STH.

Zwei Gramm Stuhl aller Teilnehmer werden bei -80 °C gelagert, bevor sie zur Mikrobiomanalyse an das WSI geschickt werden. Sobald wir am WSI angekommen sind, wird eine standardisierte validierte Pipeline für die metagenomische Shotgun-Sequenzierung auf alle ausgewählten Proben angewendet, um die Zusammensetzung des Mikrobioms zu charakterisieren.

Schließlich werden die Forscher die Wiederherstellung der ursprünglichen Mikrobiomzusammensetzung (definiert als Alpha- und Beta-Diversität sowie Zusammensetzung der Bakterien) untersuchen, indem sie das Mikrobiom im 11. Monat nach der Intervention charakterisieren. Darüber hinaus werden wir die Unterschiede im Mikrobiom zwischen infizierten und nicht infizierten Teilnehmern bewerten und anschließend nach STH-Arten und Zeitpunkt stratifizieren.

Zwei Gramm Stuhl aller Teilnehmer werden bei -80 °C gelagert, bevor sie zur Mikrobiomanalyse an das WSI geschickt werden. Sobald wir am WSI angekommen sind, wird eine standardisierte validierte Pipeline für die metagenomische Shotgun-Sequenzierung auf alle ausgewählten Proben angewendet, um die Zusammensetzung des Mikrobioms zu charakterisieren.

Zu jedem Zeitpunkt wird von jedem ausgewählten Teilnehmer eine Stuhlprobe angefordert und das Vorhandensein und die Anzahl von STH-Eiern werden mit einer einzigen Kato-Katz-Methode (WHO-Goldstandard für die STH-Diagnose) unter Verwendung von Mikroskopie bestimmt. Die Prävalenz von Hakenwürmern wird als Anzahl der infizierten Teilnehmer betrachtet und durch die Gesamtzahl der Teilnehmer in der Wirksamkeitskohorte geteilt.

STH-Diagnose durch Kato-Katz an frischem Stuhl (Analyse der Proben bis maximal 24 Stunden nach Probenentnahme). Die Stuhlprobe wird im örtlichen Labor analysiert, um die STH-Prävalenz zu Studienbeginn in jeder Schule abzuschätzen und die STH-Wirksamkeit der Behandlungsarme zu bewerten.