Cellules CLL-1 CAR-NK pour la LAM récidivante/réfractaire

Critère d'intégration:

1. Âge 18-70 ans, sans restriction de sexe ;
2. La durée de survie attendue dépasse 12 semaines ;
3. score ECOG 0-2 ;

4. Répond aux critères de l'OMS de 2022 pour la leucémie myéloïde aiguë et la cytométrie en flux montre une expression ≥ 70 % de CLL1 dans les cellules leucémiques ; ou l'immunohistochimie montre une expression de CLL1 ≥ 50 % et répond aux critères suivants de rechute et de réfractaire :

   1. Critères de rechute : la moelle osseuse présente ≥ 5 % de cellules primitives après une rémission hématologique (à l'exclusion de la récupération hématopoïétique post-chimiothérapie) ; ou au moins deux échantillons de sang périphérique prélevés à au moins une semaine d'intervalle montrent des cellules primitives ; ou des lésions extramédullaires sont présentes. Les patients en rechute précoce (rechute dans les 12 mois suivant la rémission initiale) peuvent être directement inclus, tandis que les patients en rechute tardive (rechute après 12 mois de rémission initiale) doivent avoir subi une chimiothérapie de sauvetage selon les protocoles standards sans obtenir une rémission complète. Le traitement de sauvetage pour tous les patients en rechute doit inclure au moins un traitement ciblé sans obtenir de rémission. Les patients qui rechutent après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques n'ont pas d'autres options de traitement efficaces et n'ont pas de GVH aiguë active de grade 2 ou plus.
   2. Critères réfractaires : Pas de rémission complète après deux cures de chimiothérapie intensive standard basée sur le schéma 3+7, et pas de rémission complète après une chimiothérapie de rattrapage de deuxième intention ou un traitement incluant une thérapie ciblée ; ou pas de rémission complète après un traitement d'induction par un analogue de purine (tel que FLAG-Ida, CLIA ou schémas thérapeutiques similaires), et pas de rémission complète après un traitement de sauvetage ou un traitement incluant une thérapie ciblée ; ou pas de rémission complète après trois cycles de traitement de faible intensité à base d'HMA, y compris des schémas thérapeutiques de faible intensité contenant du vénétoclax ; rechute dans les 12 mois suivant la rémission (rechute précoce) ; patients pour lesquels l’induction initiale est inefficace après une rechute.
5. Capable d'établir l'accès veineux requis pour le prélèvement et aucune contre-indication à la leucaphérèse ;

6. Les fonctions hépatique et rénale, cardiaque et pulmonaire répondent aux exigences suivantes :

   1. Clairance de la créatinine (calculée par la formule Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min ou créatinine ≤ 2,5 × LSN ;
   2. Fraction d'éjection > 50 %, aucun changement cliniquement significatif à l'électrocardiogramme ; saturation de base en oxygène du sang > 92 % ; bilirubine totale ≤ 3 × LSN ; ALT et AST ≤ 3 × LSN ;
7. Capable de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

L'une des conditions suivantes disqualifie un sujet de la participation à l'essai :

1. AML confirmée avec le gène de fusion PML-RARA ;
2. Antécédents de tumeurs malignes autres que la leucémie myéloïde aiguë dans les 5 ans précédant le dépistage, sauf carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde de la peau ou cancer de la prostate après une chirurgie radicale, ou cancer de la thyroïde après une chirurgie radicale ;
3. Infections bactériennes, virales ou fongiques actives non contrôlées nécessitant un traitement ; AgHBs ou HBcAb positifs, avec ADN du VHB dans le sang périphérique ≥ limite inférieure de détection ; ARN VHC positif en présence d'anticorps contre le virus de l'hépatite C ; test TRUST positif pour la syphilis ; Positif aux anticorps anti-VIH ;
4. Dysfonctionnement important d’un organe (cardiovasculaire, pulmonaire) ; saignement gastro-intestinal actif au cours des 3 derniers mois ; hypertension incontrôlée ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ; antécédents significatifs ou signes de risque cardiovasculaire majeur, y compris insuffisance cardiaque congestive, angine instable, arythmies cliniquement significatives (telles que fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, etc.) ; antécédents de thrombose artérielle au cours des 3 derniers mois (comme un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire) ; thrombose veineuse profonde symptomatique au cours des 6 derniers mois, antécédents d'embolie pulmonaire ou antécédents d'angioplastie coronarienne, de défibrillation ou toute complication ou maladie cliniquement significative pouvant présenter un risque pour la sécurité du sujet ou interférer avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude ;
5. Toute maladie active incontrôlée qui entrave la participation à l'essai ;
6. Atteinte active et incontrôlée du système nerveux central ou antécédents de maladie du système nerveux central nécessitant un traitement (comme l'épilepsie) ;
7. Sujets recevant une corticothérapie systémique avant le dépistage et jugés par l'investigateur comme nécessitant une corticothérapie systémique à long terme pendant la période d'étude (à l'exclusion de l'inhalation ou de l'utilisation locale) ; et les sujets ayant reçu une corticothérapie systémique dans les 72 heures précédant la perfusion cellulaire (à l'exclusion de l'inhalation ou de l'utilisation locale) ;
8. Sujets ayant utilisé des anticorps monoclonaux PD-1 ou PD-L1 dans les 3 mois précédant l'inscription
9. Femmes enceintes ou allaitantes ; et les sujets prévoyant de devenir enceintes dans l'année suivant la perfusion, pendant ou après la période de traitement ;
10. Infections actives non contrôlées (à l’exclusion des infections simples des voies urinaires ou des infections des voies respiratoires supérieures) ;
11. Sujets ayant reçu une thérapie CAR-T ou une autre thérapie cellulaire génique modifiée dans le passé ;
12. Patients après transplantation allogénique, sans GVHD aiguë ou chronique significative, et ayant arrêté les médicaments immunosuppresseurs pendant au moins 1 mois ;
13. Allergie connue à l'un des composants de la perfusion de cellules CAR-NK anti-CLL-1 ou du schéma de chimiothérapie (cyclophosphamide et fludarabine) ;
14. Toute situation jugée par l'investigateur comme compromettant la sécurité du sujet ou interférant avec le but de l'étude, ou jugée impropre à la participation de l'investigateur ;
15. Affligé d'une condition qui affecte la capacité de signer le formulaire de consentement éclairé par écrit ou de se conformer aux procédures de l'étude ; ne veut pas ou ne peut pas se conformer aux exigences de l'étude.