Celle CLL-1 CAR-NK per LMA recidivante/refrattaria

Criterio di inclusione:

1. Età 18-70 anni, sesso senza restrizioni;
2. Il tempo di sopravvivenza previsto supera le 12 settimane;
3. Punteggio ECOG 0-2;

4. Soddisfa i criteri dell'OMS 2022 per la leucemia mieloide acuta e la citometria a flusso mostra un'espressione ≥70% di CLL1 nelle cellule leucemiche; o l'immunoistochimica mostra un'espressione di CLL1 ≥ 50% e soddisfa i seguenti criteri di recidiva e refrattarietà:

   1. Criteri di recidiva: il midollo osseo mostra cellule primitive ≥ 5% dopo la remissione ematologica (escluso il recupero emopoietico post-chemioterapia); oppure almeno due campioni di sangue periferico prelevati ad almeno una settimana di distanza mostrano cellule primitive; o sono presenti lesioni extramidollari. I pazienti con recidiva precoce (recidiva entro 12 mesi dalla remissione iniziale) possono essere inclusi direttamente, mentre i pazienti con recidiva tardiva (recidiva dopo 12 mesi dalla remissione iniziale) devono essere stati sottoposti a chemioterapia di salvataggio secondo i protocolli standard senza raggiungere la remissione completa. Il trattamento di salvataggio per tutti i pazienti con recidiva dovrebbe includere almeno un ciclo di terapia mirata senza raggiungere la remissione. I pazienti che presentano recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche non hanno altre opzioni terapeutiche efficaci e non presentano GVHD acuta attiva di grado 2 o superiore.
   2. Criteri refrattari: nessuna remissione completa dopo due cicli di chemioterapia intensiva standard basata sul regime 3+7 e nessuna remissione completa dopo chemioterapia di salvataggio di seconda linea o trattamento comprendente terapia mirata; o nessuna remissione completa dopo un ciclo di chemioterapia di induzione con analoghi delle purine (come FLAG-Ida, CLIA o regimi simili) e nessuna remissione completa dopo trattamento di salvataggio o trattamento comprendente terapia mirata; o nessuna remissione completa dopo tre cicli di trattamento a bassa intensità basato su HMA, compresi regimi a bassa intensità contenenti venetoclax; recidiva entro 12 mesi dalla remissione (recidiva precoce); pazienti per i quali l'induzione originale è inefficace dopo la recidiva.
5. In grado di stabilire l'accesso venoso richiesto per la raccolta e nessuna controindicazione per la leucaferesi;

6. La funzionalità epatica e renale, la funzionalità cardiaca e polmonare soddisfano i seguenti requisiti:

   1. Clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min o creatinina ≤ 2,5×ULN;
   2. Frazione di eiezione >50%, nessuna variazione clinicamente significativa dell'elettrocardiogramma; saturazione basale di ossigeno nel sangue >92%; bilirubina totale ≤ 3×ULN; ALT e AST ≤ 3×ULN;
7. In grado di comprendere e firmare il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

Una qualsiasi delle seguenti condizioni squalifica un soggetto dalla partecipazione allo studio:

1. AML confermata con gene di fusione PML-RARA;
2. Storia di tumori maligni diversi dalla leucemia mieloide acuta nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, del carcinoma basocellulare, del carcinoma a cellule squamose della pelle o del cancro della prostata dopo un intervento chirurgico radicale o del cancro della tiroide dopo un intervento chirurgico radicale;
3. Infezioni batteriche, virali o fungine attive incontrollate che richiedono un trattamento; HBsAg o HBcAb positivo, con HBV DNA nel sangue periferico ≥ limite inferiore di rilevamento; HCV RNA positivo in presenza di anticorpi contro il virus dell'epatite C; test TRUST positivo per la sifilide; Positivo agli anticorpi dell'HIV;
4. Disfunzione d'organo significativa (cardiovascolare, polmonare); sanguinamento gastrointestinale attivo negli ultimi 3 mesi; ipertensione non controllata o storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva; storia significativa o evidenza di rischio cardiovascolare maggiore, inclusa insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, aritmie clinicamente significative (come fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, ecc.); storia di trombosi arteriosa negli ultimi 3 mesi (come ictus, attacco ischemico transitorio); trombosi venosa profonda sintomatica negli ultimi 6 mesi, storia di embolia polmonare o storia di angioplastica coronarica, defibrillazione o qualsiasi complicanza clinica significativa o malattia che possa rappresentare un rischio per la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio ;
5. Qualsiasi malattia attiva non controllata che ostacoli la partecipazione allo studio;
6. Coinvolgimento attivo e incontrollato del sistema nervoso centrale o storia di malattia del sistema nervoso centrale che richiede trattamento (come l'epilessia);
7. Soggetti che ricevono terapia corticosteroidea sistemica prima dello screening e che secondo lo sperimentatore necessitano di terapia corticosteroidea sistemica a lungo termine durante il periodo di studio (esclusa l'inalazione o l'uso locale); e soggetti che hanno ricevuto terapia corticosteroidea sistemica entro 72 ore prima dell'infusione cellulare (esclusa l'inalazione o l'uso locale);
8. Soggetti che hanno utilizzato anticorpi monoclonali PD-1 o PD-L1 entro 3 mesi prima dell'arruolamento
9. Donne in gravidanza o in allattamento; e soggetti che pianificano una gravidanza entro 1 anno dall'infusione, durante o dopo il periodo di trattamento;
10. Infezioni attive non controllate (escluse semplici infezioni del tratto urinario o infezioni del tratto respiratorio superiore);
11. Soggetti che in passato hanno ricevuto terapia CAR-T o altra terapia cellulare geneticamente modificata;
12. Pazienti dopo trapianto allogenico, senza GVHD acuta o cronica significativa e che hanno interrotto la somministrazione di farmaci immunosoppressori per almeno 1 mese;
13. Allergia nota a qualsiasi componente dell'infusione di cellule CAR-NK anti-CLL-1 o del regime chemioterapico (ciclofosfamide e fludarabina);
14. Qualsiasi situazione ritenuta dallo sperimentatore tale da compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con lo scopo dello studio, o ritenuta inadatta alla partecipazione da parte dello sperimentatore;
15. Afflitto da una condizione che influisce sulla capacità di firmare il modulo di consenso informato per iscritto o di rispettare le procedure dello studio; non disposti o incapaci di soddisfare i requisiti di studio.