Células CLL-1 CAR-NK para LMA recidivante/refratária

Critério de inclusão:

1. Idade entre 18 e 70 anos, sem restrição de gênero;
2. O tempo de sobrevivência esperado excede 12 semanas;
3. Pontuação ECOG 0-2;

4. Atende aos critérios da OMS de 2022 para leucemia mieloide aguda e a citometria de fluxo mostra expressão ≥70% de CLL1 em ​​células de leucemia; ou imuno-histoquímica mostra expressão de CLL1 ≥50% e atende aos seguintes critérios para recidiva e refratária:

   1. Critérios de recidiva: A medula óssea mostra células primitivas ≥5% após remissão hematológica (excluindo recuperação hematopoiética pós-quimioterapia); ou pelo menos duas amostras de sangue periférico colhidas com pelo menos uma semana de intervalo mostram células primitivas; ou lesões extramedulares estão presentes. Os pacientes com recidiva precoce (recidiva dentro de 12 meses após a remissão inicial) podem ser incluídos diretamente, enquanto os pacientes com recidiva tardia (recidiva após 12 meses da remissão inicial) devem ter sido submetidos à quimioterapia de resgate de acordo com os protocolos padrão, sem alcançar a remissão completa. O tratamento de resgate para todos os pacientes com recidiva deve incluir pelo menos um curso de terapia direcionada sem atingir a remissão. Pacientes que recidivam após transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas, não têm outras opções de tratamento eficazes e não apresentam DECH aguda ativa de grau 2 ou superior.
   2. Critérios refratários: Ausência de remissão completa após dois ciclos de quimioterapia intensiva padrão baseada no regime 3+7, e ausência de remissão completa após quimioterapia de resgate de segunda linha ou tratamento incluindo terapia direcionada; ou nenhuma remissão completa após um curso de quimioterapia de indução com análogo de purina (como FLAG-Ida, CLIA ou regimes semelhantes) e nenhuma remissão completa após tratamento de resgate ou tratamento incluindo terapia direcionada; ou nenhuma remissão completa após três ciclos de tratamento de baixa intensidade com base em HMA, incluindo regimes de baixa intensidade contendo venetoclax; recaída dentro de 12 meses após a remissão (recaída precoce); pacientes para os quais a indução original é ineficaz após a recaída.
5. Capaz de estabelecer o acesso venoso necessário para coleta e sem contraindicações para leucaferese;

6. As funções hepática e renal, cardíaca e pulmonar atendem aos seguintes requisitos:

   1. Clearance de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min ou creatinina ≤ 2,5×ULN;
   2. Fração de ejeção >50%, sem alterações eletrocardiográficas clinicamente significativas; saturação basal de oxigênio no sangue >92%; bilirrubina total ≤ 3×LSN; ALT e AST ≤ 3×ULN;
7. Capaz de compreender e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critério de exclusão:

Qualquer uma das seguintes condições desqualifica um sujeito de participação no ensaio:

1. LMA confirmada com gene de fusão PML-RARA;
2. História de outras doenças malignas além da leucemia mieloide aguda nos 5 anos anteriores à triagem, exceto carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele ou câncer de próstata após cirurgia radical, ou câncer de tireoide após cirurgia radical;
3. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas não controladas que requerem tratamento; HBsAg ou HBcAb positivo, com DNA de HBV no sangue periférico ≥ limite inferior de detecção; RNA do HCV positivo na presença de anticorpos contra o vírus da hepatite C; teste TRUST positivo para sífilis; Anticorpo HIV positivo;
4. Disfunção significativa de órgãos (cardiovasculares, pulmonares); sangramento gastrointestinal ativo nos últimos 3 meses; hipertensão não controlada ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; história significativa ou evidência de risco cardiovascular importante, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, arritmias clinicamente significativas (como fibrilação ventricular, taquicardia ventricular, etc.); história de trombose arterial nos últimos 3 meses (como acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório); trombose venosa profunda sintomática nos últimos 6 meses, história de embolia pulmonar ou história de angioplastia coronária, desfibrilação ou quaisquer complicações ou doenças clínicas significativas que possam representar um risco à segurança do sujeito ou interferir na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo ;
5. Qualquer doença ativa não controlada que dificulte a participação no ensaio;
6. Envolvimento ativo e não controlado do sistema nervoso central ou história de doença do sistema nervoso central que requer tratamento (como epilepsia);
7. Indivíduos recebendo corticoterapia sistêmica antes da triagem e considerados pelo investigador como necessitando de corticoterapia sistêmica de longo prazo durante o período do estudo (excluindo inalação ou uso local); e indivíduos que receberam terapia com corticosteroides sistêmicos nas 72 horas anteriores à infusão celular (excluindo inalação ou uso local);
8. Indivíduos que usaram anticorpos monoclonais PD-1 ou PD-L1 nos 3 meses anteriores à inscrição
9. Mulheres grávidas ou lactantes; e indivíduos que planejam engravidar dentro de 1 ano após a infusão, durante ou após o período de tratamento;
10. Infecções ativas não controladas (excluindo infecções simples do trato urinário ou infecções do trato respiratório superior);
11. Indivíduos que receberam terapia CAR-T ou outra terapia celular modificada por genes no passado;
12. Pacientes após transplante alogênico, sem DECH aguda ou crônica significativa, e que descontinuaram medicamentos imunossupressores por pelo menos 1 mês;
13. Alergia conhecida a qualquer componente da infusão de células CAR-NK anti-CLL-1 ou regime de quimioterapia (ciclofosfamida e fludarabina);
14. Qualquer situação considerada pelo investigador como comprometendo a segurança do sujeito ou interferindo no objetivo do estudo, ou considerada inadequada para participação do investigador;
15. Sofreu de uma condição que afeta a capacidade de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido por escrito ou de cumprir os procedimentos do estudo; relutante ou incapaz de cumprir os requisitos do estudo.