Komórki CLL-1 CAR-NK do leczenia nawrotowej/opornej na leczenie AML

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-70 lat, płeć dowolna;
2. Oczekiwany czas przeżycia przekracza 12 tygodni;
3. Wynik ECOG 0-2;

4. Spełnia kryteria WHO 2022 dla ostrej białaczki szpikowej, a cytometria przepływowa wykazuje ≥70% ekspresję CLL1 w komórkach białaczkowych; lub immunohistochemia wykazuje ekspresję CLL1 ≥50% i spełnia następujące kryteria nawrotu i oporności:

   1. Kryteria nawrotu: W szpiku kostnym liczba komórek prymitywnych wynosi ≥5% po remisji hematologicznej (z wyłączeniem poprawy układu krwiotwórczego po chemioterapii); lub co najmniej dwie próbki krwi obwodowej pobrane w odstępie co najmniej tygodnia wykazują komórki prymitywne; lub występują zmiany pozaszpikowe. Do badania można bezpośrednio włączyć pacjentów z wczesnym nawrotem (nawrót w ciągu 12 miesięcy od początkowej remisji), natomiast pacjentów z późnym nawrotem (nawrót po 12 miesiącach początkowej remisji), którzy musieli przejść chemioterapię ratunkową zgodnie ze standardowymi protokołami, bez osiągnięcia całkowitej remisji. Leczenie ratunkowe u wszystkich pacjentów z nawrotem choroby powinno obejmować co najmniej jeden cykl terapii celowanej bez osiągnięcia remisji. Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych, nie mają innych skutecznych możliwości leczenia ani nie mają aktywnej ostrej GVHD stopnia 2. lub wyższego.
   2. Kryteria oporności na leczenie: Brak całkowitej remisji po dwóch kursach standardowej intensywnej chemioterapii opartej na schemacie 3+7 oraz brak całkowitej remisji po chemioterapii ratunkowej drugiej linii lub leczeniu obejmującym terapię celowaną; lub brak całkowitej remisji po jednym cyklu chemioterapii indukcyjnej z użyciem analogów puryn (takiej jak FLAG-Ida, CLIA lub podobne schematy) oraz brak całkowitej remisji po leczeniu ratunkowym lub leczeniu obejmującym terapię celowaną; lub brak całkowitej remisji po trzech cyklach leczenia o niskiej intensywności opartego na HMA, w tym schematach o niskiej intensywności zawierających wenetoklaks; nawrót w ciągu 12 miesięcy po remisji (wczesny nawrót); pacjentów, u których pierwotna indukcja jest nieskuteczna po nawrocie choroby.
5. Potrafi ustalić wymagany dostęp żylny do pobrania i nie ma przeciwwskazań do leukaferezy;

6. Czynność wątroby i nerek oraz czynność serca i płuc spełniają następujące wymagania:

   1. Klirens kreatyniny (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 mL/min lub kreatynina ≤ 2,5×GGN;
   2. Frakcja wyrzutowa >50%, brak istotnych klinicznie zmian w elektrokardiogramie; wyjściowe nasycenie krwi tlenem > 92%; bilirubina całkowita ≤ 3×GGN; ALT i AST ≤ 3×GGN;
7. Potrafi zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Którykolwiek z poniższych warunków dyskwalifikuje uczestnika z udziału w badaniu:

1. Potwierdzona AML z genem fuzyjnym PML-RARA;
2. Historia nowotworów innych niż ostra białaczka szpikowa w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka prostaty po radykalnym zabiegu chirurgicznym lub raka tarczycy po radykalnym zabiegu chirurgicznym;
3. Niekontrolowane aktywne zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia; HBsAg lub HBcAb dodatni, z DNA HBV krwi obwodowej ≥ dolna granica wykrywalności; HCV RNA dodatni w obecności przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C; pozytywny test TRUST na kiłę; dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV;
4. Znacząca dysfunkcja narządów (sercowo-naczyniowych, płucnych); aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy; niekontrolowane nadciśnienie lub przebyty przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa; istotna historia lub dowody poważnego ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dławicy piersiowej, klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak migotanie komór, częstoskurcz komorowy itp.); zakrzepica tętnicza w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 miesięcy (np. udar, przemijający napad niedokrwienny); objawowa zakrzepica żył głębokich w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zatorowość płucna w wywiadzie lub angioplastyka wieńcowa, defibrylacja lub jakiekolwiek istotne klinicznie powikłania lub choroby, które mogą stanowić ryzyko dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócać ocenę, procedury lub zakończenie badania ;
5. Jakakolwiek niekontrolowana aktywna choroba utrudniająca udział w badaniu;
6. Aktywne, niekontrolowane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub choroba ośrodkowego układu nerwowego wymagająca leczenia w wywiadzie (taka jak padaczka);
7. Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami przed badaniem przesiewowym i uznani przez badacza za wymagających długotrwałej ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w okresie badania (z wyłączeniem inhalacji lub stosowania miejscowego); oraz pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami w ciągu 72 godzin przed wlewem komórek (z wyłączeniem inhalacji lub stosowania miejscowego);
8. Pacjenci, którzy stosowali przeciwciała monoklonalne PD-1 lub PD-L1 w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; oraz pacjentki planujące zajście w ciążę w ciągu 1 roku po infuzji, w trakcie lub po okresie leczenia;
10. Niekontrolowane aktywne infekcje (z wyłączeniem prostych infekcji dróg moczowych i infekcji górnych dróg oddechowych);
11. Pacjenci, którzy w przeszłości otrzymali terapię CAR-T lub inną terapię komórkami modyfikowanymi genetycznie;
12. Pacjenci po przeszczepieniu allogenicznym, bez istotnej ostrej lub przewlekłej GVHD, którzy odstawili leki immunosupresyjne przez co najmniej 1 miesiąc;
13. Znana alergia na którykolwiek składnik wlewu komórek CAR-NK anty-CLL-1 lub schematu chemioterapii (cyklofosfamid i fludarabina);
14. Każdą sytuację uznaną przez badacza za zagrażającą bezpieczeństwu uczestnika lub zakłócającą cel badania lub uznaną za nieodpowiednią do udziału badacza;
15. Dotknięty schorzeniem wpływającym na możliwość podpisania formularza świadomej zgody na piśmie lub przestrzegania procedur badania; nie chcą lub nie są w stanie spełnić wymagań związanych z nauką.