CLL-1 CAR-NK celler til recidiverende/refraktær AML

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-70 år, køn ubegrænset;
2. Forventet overlevelsestid overstiger 12 uger;
3. ECOG-score 0-2;

4. Opfylder 2022 WHO-kriterierne for akut myeloid leukæmi og flowcytometri viser ≥70 % ekspression af CLL1 i leukæmiceller; eller immunhistokemi viser CLL1-ekspression ≥50 % og opfylder følgende kriterier for tilbagefald og refraktær:

   1. Kriterier for tilbagefald: Knoglemarv viser primitive celler ≥5 % efter hæmatologisk remission (eksklusive hæmatopoietisk restitution efter kemoterapi); eller mindst to perifere blodprøver taget med mindst en uges mellemrum viser primitive celler; eller ekstramedullære læsioner er til stede. Patienter med tidligt tilbagefald (tilbagefald inden for 12 måneder efter initial remission) kan direkte inkluderes, mens patienter med sent tilbagefald (tilbagefald efter 12 måneders initial remission) skal have gennemgået salvage-kemoterapi i henhold til standardprotokoller uden at opnå fuldstændig remission. Bjærgningsbehandling for alle tilbagefaldspatienter bør omfatte mindst ét ​​kursus med målrettet terapi uden at opnå remission. Patienter, der får tilbagefald efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, har ingen andre effektive behandlingsmuligheder og har ingen aktiv grad 2 eller højere akut GVHD.
   2. Refraktære kriterier: Ingen fuldstændig remission efter to forløb med standard intensiv kemoterapi baseret på 3+7 regimen, og ingen fuldstændig remission efter andenlinjes salvage kemoterapi eller behandling inklusive målrettet terapi; eller ingen fuldstændig remission efter ét forløb med purinanalog-induktionskemoterapi (såsom FLAG-Ida, CLIA eller lignende regimer), og ingen fuldstændig remission efter redningsbehandling eller behandling inklusive målrettet terapi; eller ingen fuldstændig remission efter tre cyklusser med lavintensitetsbehandling baseret på HMA, inklusive lavintensitetsregimer indeholdende venetoclax; tilbagefald inden for 12 måneder efter remission (tidligt tilbagefald); patienter, for hvem den oprindelige induktion er ineffektiv efter tilbagefald.
5. I stand til at etablere den nødvendige venøse adgang til indsamling og ingen kontraindikationer for leukaferese;

6. Lever- og nyrefunktion, hjerte- og lungefunktion opfylder følgende krav:

   1. Kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel) ≥ 60 ml/min eller kreatinin ≤ 2,5×ULN;
   2. Udstødningsfraktion >50 %, ingen klinisk signifikante elektrokardiogramændringer; baseline blodiltmætning >92%; total bilirubin ≤ 3×ULN; ALT og AST ≤ 3×ULN;
7. Kunne forstå og underskrive den informerede samtykkeerklæring.

Ekskluderingskriterier:

Enhver af følgende betingelser diskvalificerer en forsøgsperson fra at deltage i forsøget:

1. Bekræftet AML med PML-RARA-fusionsgen;
2. Anamnese med andre maligniteter end akut myeloid leukæmi inden for 5 år før screening, undtagen tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basalcellecarcinom, pladecellecarcinom i huden eller prostatacancer efter radikal kirurgi eller skjoldbruskkirtelkræft efter radikal kirurgi;
3. Ukontrollerede aktive bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver behandling; HBsAg eller HBcAb positiv, med HBV DNA fra perifert blod ≥ nedre detektionsgrænse; HCV RNA positiv i nærvær af hepatitis C virus antistoffer; positiv TRUST-test for syfilis; HIV antistof positiv;
4. Betydelig organdysfunktion (kardiovaskulær, lunge); aktiv gastrointestinal blødning inden for de seneste 3 måneder; ukontrolleret hypertension eller historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; signifikant anamnese eller tegn på større kardiovaskulær risiko, herunder kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær fibrillering, ventrikulær takykardi osv.); anamnese med arteriel trombose inden for de seneste 3 måneder (såsom slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald); symptomatisk dyb venetrombose inden for de seneste 6 måneder, historie med lungeemboli eller historie med koronar angioplastik, defibrillering eller enhver klinisk signifikant komplikation eller sygdom, der kan udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning ;
5. Enhver ukontrolleret aktiv sygdom, der hindrer deltagelse i forsøget;
6. Aktiv, ukontrolleret involvering af centralnervesystemet eller en historie med sygdom i centralnervesystemet, der kræver behandling (såsom epilepsi);
7. Forsøgspersoner, der modtager systemisk kortikosteroidbehandling før screening og af investigator vurderes at have behov for langvarig systemisk kortikosteroidbehandling i løbet af undersøgelsesperioden (eksklusive inhalation eller lokal brug); og forsøgspersoner, der har modtaget systemisk kortikosteroidbehandling inden for 72 timer før celleinfusion (eksklusive inhalation eller lokal brug);
8. Forsøgspersoner, der har brugt PD-1 eller PD-L1 monoklonale antistoffer inden for 3 måneder før indskrivning
9. Gravide eller ammende kvinder; og forsøgspersoner, der planlægger at blive gravide inden for 1 år efter infusion, under eller efter behandlingsperioden;
10. Ukontrollerede aktive infektioner (undtagen simple urinvejsinfektioner eller øvre luftvejsinfektioner);
11. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget CAR-T-terapi eller anden genmodificeret celleterapi;
12. Patienter efter allogen transplantation, uden signifikant akut eller kronisk GVHD, og ​​har seponeret immunsuppressive lægemidler i mindst 1 måned;
13. Kendt allergi over for enhver komponent af anti-CLL-1 CAR-NK celleinfusion eller kemoterapi regime (cyclophosphamid og fludarabin);
14. Enhver situation, som efterforskeren anser for at kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre formålet med undersøgelsen, eller anses for uegnet til deltagelse af investigator;
15. Plaget af en tilstand, der påvirker evnen til at underskrive den informerede samtykkeerklæring skriftligt eller til at overholde undersøgelsesprocedurerne; uvillige eller ude af stand til at overholde studiekravene.