CLL-1 CAR-NK-cellen voor recidiverende/refractaire AML

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-70 jaar, geslacht onbeperkt;
2. De verwachte overlevingstijd bedraagt ​​meer dan 12 weken;
3. ECOG-score 0-2;

4. Voldoet aan de WHO-criteria van 2022 voor acute myeloïde leukemie en flowcytometrie toont ≥70% expressie van CLL1 in leukemiecellen; of immunohistochemie toont CLL1-expressie ≥50% en voldoet aan de volgende criteria voor terugval en ongevoelig:

   1. Criteria voor terugval: beenmerg vertoont primitieve cellen ≥5% na hematologische remissie (exclusief hematopoëtisch herstel na chemotherapie); of ten minste twee perifere bloedmonsters die met een tussenpoos van ten minste één week zijn genomen, tonen primitieve cellen; of extramedullaire laesies aanwezig zijn. Patiënten met een vroege terugval (terugval binnen 12 maanden na initiële remissie) kunnen direct worden geïncludeerd, terwijl patiënten met een late terugval (terugval na 12 maanden initiële remissie) reddingschemotherapie moeten hebben ondergaan volgens standaardprotocollen zonder volledige remissie te bereiken. De reddingsbehandeling voor alle recidiverende patiënten moet ten minste één gerichte therapiekuur omvatten zonder remissie te bereiken. Patiënten die terugvallen na allogene hematopoietische stamceltransplantatie, hebben geen andere effectieve behandelingsopties en hebben geen actieve graad 2 of hogere acute GVHD.
   2. Refractaire criteria: geen volledige remissie na twee kuren standaard intensieve chemotherapie op basis van het 3+7-regime, en geen volledige remissie na tweedelijns salvage-chemotherapie of behandeling inclusief gerichte therapie; of geen volledige remissie na één kuur met purine-analoge inductiechemotherapie (zoals FLAG-Ida, CLIA of soortgelijke regimes), en geen volledige remissie na herstelbehandeling of behandeling inclusief gerichte therapie; of geen volledige remissie na drie cycli van behandeling met lage intensiteit op basis van HMA, inclusief regimes met lage intensiteit die venetoclax bevatten; terugval binnen 12 maanden na remissie (vroege terugval); patiënten bij wie de oorspronkelijke inductie na terugval niet effectief is.
5. In staat om de vereiste veneuze toegang voor afname vast te stellen, en geen contra-indicaties voor leukaferese;

6. Lever- en nierfunctie, hart- en longfunctie voldoen aan de volgende eisen:

   1. Creatinineklaring (berekend met de Cockcroft-Gault-formule) ≥ 60 ml/min of creatinine ≤ 2,5×ULN;
   2. Ejectiefractie >50%, geen klinisch significante veranderingen in het elektrocardiogram; baseline bloedzuurstofverzadiging >92%; totaal bilirubine ≤ 3×ULN; ALT en AST ≤ 3×ULN;
7. In staat zijn het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Elk van de volgende omstandigheden diskwalificeert een proefpersoon van deelname aan het onderzoek:

1. Bevestigde AML met PML-RARA-fusiegen;
2. Voorgeschiedenis van maligniteiten anders dan acute myeloïde leukemie binnen 5 jaar vóór screening, met uitzondering van adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, of prostaatkanker na radicale chirurgie, of schildklierkanker na radicale chirurgie;
3. Ongecontroleerde actieve bacteriële, virale of schimmelinfecties die behandeling vereisen; HBsAg- of HBcAb-positief, met HBV-DNA in perifeer bloed ≥ onderste detectielimiet; HCV-RNA-positief in aanwezigheid van antilichamen tegen het hepatitis C-virus; positieve TRUST-test voor syfilis; HIV-antilichaam positief;
4. Significante orgaandisfunctie (cardiovasculair, pulmonaal); actieve gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 3 maanden; ongecontroleerde hypertensie of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie; significante voorgeschiedenis of bewijs van een groot cardiovasculair risico, waaronder congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire fibrillatie, ventriculaire tachycardie, enz.); voorgeschiedenis van arteriële trombose in de afgelopen 3 maanden (zoals beroerte, transiënte ischemische aanval); symptomatische diepe veneuze trombose in de afgelopen 6 maanden, een voorgeschiedenis van longembolie of een voorgeschiedenis van coronaire angioplastiek, defibrillatie of enige klinisch significante complicaties of ziekten die een risico kunnen vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of die de evaluatie, procedures of voltooiing van het onderzoek kunnen verstoren ;
5. Elke ongecontroleerde actieve ziekte die deelname aan het onderzoek belemmert;
6. Actieve, ongecontroleerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel, of een voorgeschiedenis van een ziekte van het centrale zenuwstelsel die behandeling vereist (zoals epilepsie);
7. Proefpersonen die vóór screening een systemische corticosteroïdtherapie krijgen en die volgens de onderzoeker langdurige systemische corticosteroïdtherapie nodig hebben tijdens de onderzoeksperiode (exclusief inhalatie of lokaal gebruik); en proefpersonen die binnen 72 uur vóór de celinfusie een systemische behandeling met corticosteroïden hebben gekregen (exclusief inhalatie of lokaal gebruik);
8. Proefpersonen die binnen 3 maanden vóór inschrijving monoklonale antilichamen PD-1 of PD-L1 hebben gebruikt
9. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven; en proefpersonen die van plan zijn zwanger te worden binnen 1 jaar na de infusie, tijdens of na de behandelingsperiode;
10. Ongecontroleerde actieve infecties (met uitzondering van eenvoudige urineweginfecties of infecties van de bovenste luchtwegen);
11. Proefpersonen die in het verleden CAR-T-therapie of andere gen-gemodificeerde celtherapie hebben gekregen;
12. Patiënten na allogene transplantatie, zonder significante acute of chronische GVHD, en die gedurende ten minste 1 maand gestopt zijn met immunosuppressiva;
13. Bekende allergie voor een van de componenten van anti-CLL-1 CAR-NK-celinfusie of chemotherapie (cyclofosfamide en fludarabine);
14. Elke situatie die door de onderzoeker wordt geacht de veiligheid van de proefpersoon in gevaar te brengen of het doel van het onderzoek te verstoren, of die ongeschikt wordt geacht voor deelname door de onderzoeker;
15. Getroffen zijn door een aandoening die van invloed is op de mogelijkheid om het geïnformeerde toestemmingsformulier schriftelijk te ondertekenen of om te voldoen aan de onderzoeksprocedures; niet wil of kan voldoen aan de studievereisten.