CLL-1 CAR-NK-celler for residiverende/refraktær AML

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18-70 år, kjønn ubegrenset;
2. Forventet overlevelsestid overstiger 12 uker;
3. ECOG-score 0-2;

4. Oppfyller 2022 WHO-kriteriene for akutt myeloid leukemi og flowcytometri viser ≥70 % ekspresjon av CLL1 i leukemiceller; eller immunhistokjemi viser CLL1-ekspresjon ≥50 % og oppfyller følgende kriterier for tilbakefall og refraktær:

   1. Tilbakefallskriterier: Benmarg viser primitive celler ≥5 % etter hematologisk remisjon (unntatt post-kjemoterapi hematopoetisk utvinning); eller minst to perifere blodprøver tatt med minst en ukes mellomrom viser primitive celler; eller ekstramedullære lesjoner er tilstede. Pasienter med tidlig tilbakefall (tilbakefall innen 12 måneder etter initial remisjon) pasienter kan inkluderes direkte, mens sent tilbakefall (tilbakefall etter 12 måneder med initial remisjon) pasienter må ha gjennomgått salvage kjemoterapi i henhold til standard protokoller uten å oppnå fullstendig remisjon. Redningsbehandling for alle tilbakefallende pasienter bør omfatte minst ett kurs med målrettet terapi uten å oppnå remisjon. Pasienter som får tilbakefall etter allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, har ingen andre effektive behandlingsalternativer og har ingen aktiv grad 2 eller høyere akutt GVHD.
   2. Refraktære kriterier: Ingen fullstendig remisjon etter to kurer med standard intensiv kjemoterapi basert på 3+7-kuren, og ingen fullstendig remisjon etter annenlinjes bergingskjemoterapi eller behandling inkludert målrettet terapi; eller ingen fullstendig remisjon etter én kur med purinanalog induksjonskjemoterapi (som FLAG-Ida, CLIA eller lignende regimer), og ingen fullstendig remisjon etter bergingsbehandling eller behandling inkludert målrettet terapi; eller ingen fullstendig remisjon etter tre sykluser med lavintensitetsbehandling basert på HMA, inkludert lavintensitetsregimer som inneholder venetoklaks; tilbakefall innen 12 måneder etter remisjon (tidlig tilbakefall); pasienter for hvem den opprinnelige induksjonen er ineffektiv etter tilbakefall.
5. Kunne etablere den nødvendige venøse tilgangen for innsamling, og ingen kontraindikasjoner for leukaferese;

6. Lever- og nyrefunksjon, hjerte- og lungefunksjon oppfyller følgende krav:

   1. Kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 60 ml/min eller kreatinin ≤ 2,5×ULN;
   2. Ejeksjonsfraksjon >50 %, ingen klinisk signifikante endringer i elektrokardiogram; baseline oksygenmetning i blodet >92 %; total bilirubin ≤ 3×ULN; ALT og AST ≤ 3×ULN;
7. Kunne forstå og signere skjemaet for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Enhver av følgende betingelser diskvalifiserer en subjekt fra å delta i rettssaken:

1. Bekreftet AML med PML-RARA fusjonsgen;
2. Anamnese med andre maligniteter enn akutt myeloid leukemi innen 5 år før screening, bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden eller prostatakreft etter radikal kirurgi, eller skjoldbruskkjertelkreft etter radikal kirurgi;
3. Ukontrollerte aktive bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever behandling; HBsAg eller HBcAb positiv, med perifert blod HBV DNA ≥ nedre deteksjonsgrense; HCV RNA-positiv i nærvær av hepatitt C-virusantistoffer; positiv TRUST-test for syfilis; HIV antistoff positiv;
4. Betydelig organdysfunksjon (kardiovaskulær, lunge); aktiv gastrointestinal blødning i løpet av de siste 3 månedene; ukontrollert hypertensjon eller historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; betydelig historie eller tegn på alvorlig kardiovaskulær risiko, inkludert kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, klinisk signifikante arytmier (som ventrikkelflimmer, ventrikkeltakykardi, etc.); anamnese med arteriell trombose i løpet av de siste 3 månedene (som slag, forbigående iskemisk angrep); symptomatisk dyp venetrombose i løpet av de siste 6 månedene, historie med lungeemboli, eller historie med koronar angioplastikk, defibrillering eller andre klinisk signifikante komplikasjoner eller sykdommer som kan utgjøre en risiko for forsøkspersonens sikkerhet eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrene eller fullføringen ;
5. Enhver ukontrollert aktiv sykdom som hindrer deltakelse i forsøket;
6. Aktiv, ukontrollert involvering av sentralnervesystemet, eller en historie med sentralnervesystemsykdom som krever behandling (som epilepsi);
7. Personer som får systemisk kortikosteroidbehandling før screening og av utforskeren anses å trenge langvarig systemisk kortikosteroidbehandling i løpet av studieperioden (unntatt inhalasjon eller lokal bruk); og personer som har fått systemisk kortikosteroidbehandling innen 72 timer før celleinfusjon (unntatt inhalasjon eller lokal bruk);
8. Forsøkspersoner som har brukt PD-1 eller PD-L1 monoklonale antistoffer innen 3 måneder før påmelding
9. Gravide eller ammende kvinner; og personer som planlegger å bli gravide innen 1 år etter infusjon, under eller etter behandlingsperioden;
10. Ukontrollerte aktive infeksjoner (unntatt enkle urinveisinfeksjoner eller øvre luftveisinfeksjoner);
11. Forsøkspersoner som har mottatt CAR-T-terapi eller annen genmodifisert celleterapi tidligere;
12. Pasienter etter allogen transplantasjon, uten signifikant akutt eller kronisk GVHD, og ​​har seponert immunsuppressive legemidler i minst 1 måned;
13. Kjent allergi mot enhver komponent av anti-CLL-1 CAR-NK celleinfusjon eller kjemoterapiregime (cyklofosfamid og fludarabin);
14. Enhver situasjon som etterforskeren anser for å kompromittere sikkerheten til forsøkspersonen eller forstyrre formålet med studien, eller anses som uegnet for deltakelse av etterforskeren;
15. Plaget med en tilstand som påvirker evnen til å signere skjemaet for informert samtykke skriftlig eller å overholde studieprosedyrene; uvillig eller ute av stand til å overholde studiekravene.