CLL-1 CAR-NK-клетки при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ

Критерии включения:

1. Возраст 18-70 лет, пол без ограничений;
2. Ожидаемое время выживания превышает 12 недель;
3. оценка ECOG 0-2;

4. Соответствует критериям ВОЗ 2022 года для острого миелолейкоза, а проточная цитометрия показывает экспрессию CLL1 ≥70% в лейкозных клетках; или иммуногистохимия показывает экспрессию CLL1 ≥50% и соответствует следующим критериям рецидива и рефрактерности:

   1. Критерии рецидива: в костном мозге обнаруживаются примитивные клетки ≥5% после гематологической ремиссии (исключая восстановление гемопоэза после химиотерапии); или по крайней мере два образца периферической крови, взятые с интервалом по меньшей мере в одну неделю, показывают примитивные клетки; или имеются экстрамедуллярные поражения. Пациенты с ранним рецидивом (рецидив в течение 12 месяцев после начальной ремиссии) могут быть включены напрямую, тогда как пациенты с поздним рецидивом (рецидив через 12 месяцев после начальной ремиссии) должны пройти химиотерапию спасения по стандартным протоколам без достижения полной ремиссии. Лечение спасения для всех пациентов с рецидивом должно включать как минимум один курс таргетной терапии без достижения ремиссии. Пациенты, у которых наблюдается рецидив после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, не имеют других эффективных вариантов лечения и не имеют активной острой РТПХ 2 степени или выше.
   2. Критерии рефрактерности: отсутствие полной ремиссии после двух курсов стандартной интенсивной химиотерапии по схеме 3+7 и отсутствие полной ремиссии после химиотерапии второй линии спасения или лечения, включая таргетную терапию; или отсутствие полной ремиссии после одного курса индукционной химиотерапии аналогами пурина (такой как FLAG-Ida, CLIA или подобные схемы), а также отсутствие полной ремиссии после лечения спасения или лечения, включая таргетную терапию; или отсутствие полной ремиссии после трех циклов низкоинтенсивного лечения на основе ГМА, включая низкоинтенсивные схемы, содержащие венетоклакс; рецидив в течение 12 мес после ремиссии (ранний рецидив); пациенты, для которых первоначальная индукция неэффективна после рецидива.
5. Умеет установить необходимый венозный доступ для забора крови и не имеет противопоказаний для лейкафереза;

6. Функция печени и почек, сердца и легких отвечают следующим требованиям:

   1. Клиренс креатинина (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин или креатинин ≤ 2,5 × ВГН;
   2. Фракция выброса >50%, клинически значимых изменений электрокардиограммы нет; исходное насыщение крови кислородом >92%; общий билирубин ≤ 3 × ВГН; АЛТ и АСТ ≤ 3×ВГН;
7. Способен понять и подписать форму информированного согласия.

Критерий исключения:

Любое из следующих условий дисквалифицирует субъекта от участия в исследовании:

1. Подтвержденный ОМЛ со слитым геном PML-RARA;
2. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от острого миелолейкоза, в течение 5 лет до скрининга, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака предстательной железы после радикального хирургического вмешательства или рака щитовидной железы после радикального хирургического вмешательства;
3. Неконтролируемые активные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие лечения; HBsAg или HBcAb положительный, ДНК HBV в периферической крови ≥ нижнего предела обнаружения; РНК ВГС-положительная в присутствии антител к вирусу гепатита С; положительный тест ТРАСТ на сифилис; ВИЧ-антитела положительные;
4. Значительные органные (сердечно-сосудистые, легочные) дисфункции; активное желудочно-кишечное кровотечение в течение последних 3 месяцев; неконтролируемая гипертензия или гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе; значительный анамнез или доказательства серьезного сердечно-сосудистого риска, включая застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, клинически значимые аритмии (такие как фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия и т. д.); Артериальный тромбоз в анамнезе в течение последних 3 месяцев (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака); симптоматический тромбоз глубоких вен в течение последних 6 месяцев, легочная эмболия в анамнезе или коронарная ангиопластика, дефибрилляция в анамнезе или любые клинически значимые осложнения или заболевания, которые могут представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке, процедурам или завершению исследования. ;
5. Любое неконтролируемое активное заболевание, препятствующее участию в исследовании;
6. Активное, неконтролируемое поражение центральной нервной системы или заболевание центральной нервной системы в анамнезе, требующее лечения (например, эпилепсия);
7. Субъекты, получавшие системную терапию кортикостероидами до скрининга и по мнению исследователя нуждающиеся в длительной системной терапии кортикостероидами в течение периода исследования (исключая ингаляционное или местное применение); и субъекты, получившие системную терапию кортикостероидами в течение 72 часов до инфузии клеток (исключая ингаляцию или местное применение);
8. Субъекты, которые использовали моноклональные антитела PD-1 или PD-L1 в течение 3 месяцев до включения в исследование.
9. Беременные или кормящие женщины; и субъекты, планирующие забеременеть в течение 1 года после инфузии, во время или после периода лечения;
10. Неконтролируемые активные инфекции (за исключением простых инфекций мочевыводящих путей или инфекций верхних дыхательных путей);
11. Субъекты, которые в прошлом получали терапию CAR-T или другую генно-модифицированную клеточную терапию;
12. Пациенты после аллогенной трансплантации, без значительной острой или хронической РТПХ и прекратившие прием иммуносупрессивных препаратов в течение как минимум 1 месяца;
13. Известная аллергия на любой компонент инфузии клеток анти-CLL-1 CAR-NK или режима химиотерапии (циклофосфамид и флударабин);
14. Любая ситуация, которая, по мнению исследователя, ставит под угрозу безопасность субъекта или мешает достижению цели исследования или считается исследователем непригодной для участия;
15. страдаете заболеванием, которое влияет на возможность подписать форму информированного согласия в письменной форме или соблюдать процедуры исследования; нежелание или неспособность соблюдать требования исследования.