Células CLL-1 CAR-NK para leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-70 años, género sin restricción;
2. El tiempo de supervivencia esperado supera las 12 semanas;
3. Puntuación ECOG 0-2;

4. Cumple con los criterios de la OMS de 2022 para la leucemia mieloide aguda y la citometría de flujo muestra una expresión ≥70 % de CLL1 en células leucémicas; o la inmunohistoquímica muestra una expresión de CLL1 ≥50% y cumple con los siguientes criterios de recaída y refractaria:

   1. Criterios de recaída: la médula ósea muestra células primitivas ≥5% después de la remisión hematológica (excluyendo la recuperación hematopoyética posterior a la quimioterapia); o al menos dos muestras de sangre periférica tomadas con al menos una semana de diferencia muestran células primitivas; o lesiones extramedulares están presentes. Los pacientes con recaída temprana (recaída dentro de los 12 meses posteriores a la remisión inicial) pueden incluirse directamente, mientras que los pacientes con recaída tardía (recaída después de 12 meses de la remisión inicial) deben haberse sometido a quimioterapia de rescate de acuerdo con protocolos estándar sin lograr la remisión completa. El tratamiento de rescate para todos los pacientes con recaída debe incluir al menos un ciclo de terapia dirigida sin lograr la remisión. Los pacientes que recaen después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no tienen otras opciones de tratamiento efectivas y no tienen EICH aguda activa de grado 2 o superior.
   2. Criterios refractarios: sin remisión completa después de dos ciclos de quimioterapia intensiva estándar basada en el régimen 3+7, y sin remisión completa después de quimioterapia de rescate de segunda línea o tratamiento que incluya terapia dirigida; o ninguna remisión completa después de un ciclo de quimioterapia de inducción con análogos de purina (como FLAG-Ida, CLIA o regímenes similares), y ninguna remisión completa después de un tratamiento de rescate o un tratamiento que incluya terapia dirigida; o ninguna remisión completa después de tres ciclos de tratamiento de baja intensidad basado en HMA, incluidos regímenes de baja intensidad que contienen venetoclax; recaída dentro de los 12 meses posteriores a la remisión (recaída temprana); pacientes para quienes la inducción original es ineficaz después de una recaída.
5. Capaz de establecer el acceso venoso requerido para la recolección y sin contraindicaciones para la leucoféresis;

6. La función hepática y renal, la función cardíaca y pulmonar cumplen los siguientes requisitos:

   1. Aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min o creatinina ≤ 2,5 × LSN;
   2. Fracción de eyección >50%, sin cambios clínicamente significativos en el electrocardiograma; saturación basal de oxígeno en sangre >92%; bilirrubina total ≤ 3×LSN; ALT y AST ≤ 3×LSN;
7. Capaz de comprender y firmar el formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

Cualquiera de las siguientes condiciones descalifica a un sujeto de participar en el ensayo:

1. AML confirmada con gen de fusión PML-RARA;
2. Antecedentes de neoplasias malignas distintas de la leucemia mieloide aguda dentro de los 5 años anteriores a la detección, excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de piel o cáncer de próstata después de una cirugía radical, o cáncer de tiroides después de una cirugía radical;
3. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas no controladas que requieren tratamiento; HBsAg o HBcAb positivo, con ADN del VHB en sangre periférica ≥ límite inferior de detección; ARN del VHC positivo en presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C; prueba TRUST positiva para sífilis; Anticuerpos VIH positivos;
4. Disfunción significativa de órganos (cardiovascular, pulmonar); hemorragia gastrointestinal activa en los últimos 3 meses; hipertensión no controlada o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; antecedentes significativos o evidencia de riesgo cardiovascular importante, incluida insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, arritmias clínicamente significativas (como fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, etc.); antecedentes de trombosis arterial en los últimos 3 meses (como accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio); trombosis venosa profunda sintomática en los últimos 6 meses, antecedentes de embolia pulmonar o antecedentes de angioplastia coronaria, desfibrilación o cualquier complicación o enfermedad clínicamente significativa que pueda representar un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio. ;
5. Cualquier enfermedad activa no controlada que dificulte la participación en el ensayo;
6. Afectación activa e incontrolada del sistema nervioso central, o antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central que requiera tratamiento (como epilepsia);
7. Sujetos que recibieron terapia con corticosteroides sistémicos antes de la selección y que el investigador considere que requieren terapia con corticosteroides sistémicos a largo plazo durante el período de estudio (excluyendo inhalación o uso local); y sujetos que hayan recibido terapia con corticosteroides sistémicos dentro de las 72 horas anteriores a la infusión de células (excluida la inhalación o el uso local);
8. Sujetos que hayan utilizado anticuerpos monoclonales PD-1 o PD-L1 dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción
9. Mujeres embarazadas o lactantes; y sujetos que planean quedar embarazadas dentro de 1 año después de la infusión, durante o después del período de tratamiento;
10. Infecciones activas no controladas (excluidas infecciones simples del tracto urinario o infecciones del tracto respiratorio superior);
11. Sujetos que hayan recibido terapia CAR-T u otra terapia celular modificada genéticamente en el pasado;
12. Pacientes después de un alotrasplante, sin EICH aguda o crónica significativa y que hayan suspendido los fármacos inmunosupresores durante al menos 1 mes;
13. Alergia conocida a cualquier componente de la infusión de células CAR-NK anti-CLL-1 o del régimen de quimioterapia (ciclofosfamida y fludarabina);
14. Cualquier situación que el investigador considere que compromete la seguridad del sujeto o interfiere con el propósito del estudio, o que el investigador considere inadecuada para la participación;
15. Afectado por una condición que afecta la capacidad de firmar el formulario de consentimiento informado por escrito o de cumplir con los procedimientos del estudio; no querer o no poder cumplir con los requisitos del estudio.