CLL-1 CAR-NK-Zellen für rezidivierte/refraktäre AML

Einschlusskriterien:

1. Alter 18–70 Jahre, Geschlecht unbeschränkt;
2. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 12 Wochen.
3. ECOG-Score 0–2;

4. Erfüllt die WHO-Kriterien 2022 für akute myeloische Leukämie und die Durchflusszytometrie zeigt eine Expression von ≥70 % von CLL1 in Leukämiezellen; oder die Immunhistochemie zeigt eine CLL1-Expression von ≥ 50 % und erfüllt die folgenden Kriterien für Rückfall und Refraktärität:

   1. Rückfallkriterien: Das Knochenmark weist nach der hämatologischen Remission primitive Zellen ≥ 5 % auf (mit Ausnahme der hämatopoetischen Erholung nach der Chemotherapie); oder mindestens zwei periphere Blutproben, die im Abstand von mindestens einer Woche entnommen wurden, zeigen primitive Zellen; oder es liegen extramedulläre Läsionen vor. Patienten mit frühem Rückfall (Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach der anfänglichen Remission) können direkt eingeschlossen werden, während Patienten mit spätem Rückfall (Rückfall nach 12 Monaten nach der anfänglichen Remission) eine Salvage-Chemotherapie gemäß Standardprotokollen durchlaufen haben müssen, ohne eine vollständige Remission zu erreichen. Die Rettungsbehandlung für alle Rückfallpatienten sollte mindestens eine gezielte Therapie umfassen, ohne dass eine Remission erreicht wird. Patienten, die nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation einen Rückfall erleiden, keine anderen wirksamen Behandlungsmöglichkeiten haben und keine aktive akute GVHD vom Grad 2 oder höher haben.
   2. Refraktärkriterien: Keine vollständige Remission nach zwei Zyklen einer standardmäßigen intensiven Chemotherapie basierend auf dem 3+7-Schema und keine vollständige Remission nach einer Zweitlinien-Salvage-Chemotherapie oder -Behandlung einschließlich gezielter Therapie; oder keine vollständige Remission nach einer Purinanalog-Induktionschemotherapie (wie FLAG-Ida, CLIA oder ähnliche Therapien) und keine vollständige Remission nach Salvage-Behandlung oder Behandlung einschließlich gezielter Therapie; oder keine vollständige Remission nach drei Zyklen einer Behandlung mit niedriger Intensität auf der Grundlage von HMA, einschließlich Therapien mit niedriger Intensität, die Venetoclax enthalten; Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Remission (früher Rückfall); Patienten, bei denen die ursprüngliche Induktion nach einem Rückfall wirkungslos ist.
5. Kann den erforderlichen venösen Zugang zur Entnahme herstellen und es liegen keine Kontraindikationen für eine Leukapherese vor;

6. Leber- und Nierenfunktion, Herz- und Lungenfunktion erfüllen folgende Anforderungen:

   1. Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 ml/min oder Kreatinin ≤ 2,5×ULN;
   2. Ejektionsfraktion > 50 %, keine klinisch signifikanten Veränderungen im Elektrokardiogramm; Ausgangsblutsauerstoffsättigung >92 %; Gesamtbilirubin ≤ 3×ULN; ALT und AST ≤ 3×ULN;
7. Kann die Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

Eine der folgenden Bedingungen disqualifiziert einen Probanden von der Teilnahme an der Studie:

1. Bestätigte AML mit PML-RARA-Fusionsgen;
2. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als akuter myeloischer Leukämie innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, außer ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Prostatakrebs nach radikaler Operation oder Schilddrüsenkrebs nach radikaler Operation;
3. Unkontrollierte aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die einer Behandlung bedürfen; HBsAg- oder HBcAb-positiv, mit peripherer Blut-HBV-DNA ≥ unterer Nachweisgrenze; HCV-RNA-positiv in Gegenwart von Hepatitis-C-Virus-Antikörpern; positiver TRUST-Test auf Syphilis; HIV-Antikörper positiv;
4. Erhebliche Organfunktionsstörung (Herz-Kreislauf-, Lungenfunktion); aktive gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 3 Monate; unkontrollierte Hypertonie oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie; signifikante Vorgeschichte oder Hinweise auf ein erhebliches kardiovaskuläres Risiko, einschließlich Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Arrhythmien (wie Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie usw.); Vorgeschichte einer arteriellen Thrombose innerhalb der letzten 3 Monate (z. B. Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Anfall); symptomatische tiefe Venenthrombose innerhalb der letzten 6 Monate, Vorgeschichte einer Lungenembolie oder Vorgeschichte einer Koronarangioplastie, Defibrillation oder jeglicher klinisch bedeutsamer Komplikationen oder Erkrankungen, die ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienauswertung, -abläufe oder den Abschluss beeinträchtigen können ;
5. Jede unkontrollierte aktive Krankheit, die die Teilnahme an der Studie behindert;
6. Aktive, unkontrollierte Beteiligung des Zentralnervensystems oder eine Vorgeschichte von behandlungsbedürftigen Erkrankungen des Zentralnervensystems (z. B. Epilepsie);
7. Probanden, die vor dem Screening eine systemische Kortikosteroidtherapie erhalten und nach Ansicht des Prüfarztes während des Studienzeitraums eine langfristige systemische Kortikosteroidtherapie benötigen (ausgenommen Inhalation oder lokale Anwendung); und Probanden, die innerhalb von 72 Stunden vor der Zellinfusion eine systemische Kortikosteroidtherapie erhalten haben (ausgenommen Inhalation oder lokale Anwendung);
8. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung monoklonale PD-1- oder PD-L1-Antikörper verwendet haben
9. Schwangere oder stillende Frauen; und Probanden, die innerhalb eines Jahres nach der Infusion, während oder nach der Behandlungsdauer eine Schwangerschaft planen;
10. Unkontrollierte aktive Infektionen (ausgenommen einfache Harnwegsinfektionen oder Infektionen der oberen Atemwege);
11. Probanden, die in der Vergangenheit eine CAR-T-Therapie oder eine andere genmodifizierte Zelltherapie erhalten haben;
12. Patienten nach allogener Transplantation, ohne signifikante akute oder chronische GVHD, und die immunsuppressive Medikamente für mindestens 1 Monat abgesetzt haben;
13. Bekannte Allergie gegen einen Bestandteil der Anti-CLL-1-CAR-NK-Zell-Infusion oder Chemotherapie (Cyclophosphamid und Fludarabin);
14. Jede Situation, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Probanden gefährdet oder den Zweck der Studie beeinträchtigt oder die der Prüfer für eine Teilnahme als ungeeignet erachtet;
15. An einer Erkrankung leiden, die die Fähigkeit beeinträchtigt, die Einverständniserklärung schriftlich zu unterzeichnen oder die Studienabläufe einzuhalten; nicht bereit oder nicht in der Lage sind, die Studienanforderungen zu erfüllen.