CLL-1 CAR-NK buňky pro relapsující/refrakterní AML

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-70 let, pohlaví bez omezení;
2. Očekávaná doba přežití přesahuje 12 týdnů;
3. skóre ECOG 0-2;

4. Splňuje kritéria WHO 2022 pro akutní myeloidní leukémii a průtoková cytometrie ukazuje ≥70% expresi CLL1 v leukemických buňkách; nebo imunohistochemie ukazuje expresi CLL1 ≥50 % a splňuje následující kritéria pro relaps a refrakterní:

   1. Kritéria relapsu: Kostní dřeň vykazuje primitivní buňky ≥5 % po hematologické remisi (kromě obnovy krvetvorby po chemoterapii); nebo alespoň dva vzorky periferní krve odebrané s odstupem alespoň jednoho týdne vykazují primitivní buňky; nebo jsou přítomny extramedulární léze. Pacienti s časným relapsem (relaps do 12 měsíců po počáteční remisi) mohou být přímo zařazeni, zatímco pacienti s pozdním relapsem (relaps po 12 měsících počáteční remise) musí podstoupit záchrannou chemoterapii podle standardních protokolů bez dosažení kompletní remise. Záchranná léčba u všech pacientů s relapsem by měla zahrnovat alespoň jeden cyklus cílené terapie bez dosažení remise. Pacienti, u kterých dojde k relapsu po alogenní transplantaci krvetvorných buněk, nemají žádné jiné účinné léčebné možnosti a nemají aktivní akutní GVHD 2. nebo vyššího stupně.
   2. Refrakterní kritéria: Žádná kompletní remise po dvou cyklech standardní intenzivní chemoterapie založené na režimu 3+7 a žádná kompletní remise po záchranné chemoterapii druhé linie nebo léčbě včetně cílené terapie; nebo žádná úplná remise po jednom cyklu indukční chemoterapie purinovým analogem (jako je FLAG-Ida, CLIA nebo podobné režimy) a žádná kompletní remise po záchranné léčbě nebo léčbě včetně cílené terapie; nebo nedojde k úplné remisi po třech cyklech léčby nízké intenzity založené na HMA, včetně režimů nízké intenzity obsahující venetoklax; relaps do 12 měsíců po remisi (časný relaps); pacientů, u kterých je původní indukce po relapsu neúčinná.
5. Schopnost zajistit požadovaný žilní přístup pro odběr a žádné kontraindikace pro leukaferézu;

6. Funkce jater a ledvin, srdeční a plicní funkce splňují následující požadavky:

   1. Clearance kreatininu (vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min nebo kreatinin ≤ 2,5 × ULN;
   2. Ejekční frakce >50 %, žádné klinicky významné změny na elektrokardiogramu; základní saturace krve kyslíkem > 92 %; celkový bilirubin ≤ 3×ULN; ALT a AST ≤ 3xULN;
7. Umět porozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

Kterákoli z následujících podmínek diskvalifikuje subjekt z účasti ve studii:

1. Potvrzená AML s fúzním genem PML-RARA;
2. Anamnéza jiných malignit než akutní myeloidní leukémie během 5 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu prostaty po radikální operaci nebo karcinomu štítné žlázy po radikální operaci;
3. Nekontrolované aktivní bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující léčbu; HBsAg nebo HBcAb pozitivní, s periferní krví HBV DNA ≥ spodní hranice detekce; HCV RNA pozitivní v přítomnosti protilátek viru hepatitidy C; pozitivní TRUST test na syfilis; HIV pozitivní protilátky;
4. Významná orgánová (kardiovaskulární, plicní) dysfunkce; aktivní gastrointestinální krvácení během posledních 3 měsíců; nekontrolovaná hypertenze nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; významná anamnéza nebo důkaz velkého kardiovaskulárního rizika, včetně městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie atd.); anamnéza arteriální trombózy během posledních 3 měsíců (jako je mrtvice, tranzitorní ischemická ataka); symptomatická hluboká žilní trombóza během posledních 6 měsíců, anamnéza plicní embolie nebo anamnéza koronární angioplastiky, defibrilace nebo jakékoli klinicky významné komplikace nebo onemocnění, které mohou představovat riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovat hodnocení, postupy nebo dokončení studie ;
5. Jakékoli nekontrolované aktivní onemocnění, které brání účasti ve studii;
6. Aktivní, nekontrolované postižení centrálního nervového systému nebo anamnéza onemocnění centrálního nervového systému vyžadující léčbu (jako je epilepsie);
7. Subjekty, které dostávají systémovou terapii kortikosteroidy před screeningem a které výzkumník považuje za vyžadující dlouhodobou terapii systémovými kortikosteroidy během období studie (s výjimkou inhalace nebo lokálního použití); a subjekty, které dostaly systémovou terapii kortikosteroidy během 72 hodin před infuzí buněk (s výjimkou inhalace nebo lokálního použití);
8. Subjekty, které během 3 měsíců před zařazením použily monoklonální protilátky PD-1 nebo PD-L1
9. Těhotné nebo kojící ženy; a subjekty plánující otěhotnět během 1 roku po infuzi, během nebo po období léčby;
10. Nekontrolované aktivní infekce (s výjimkou jednoduchých infekcí močových cest nebo infekcí horních cest dýchacích);
11. Subjekty, které v minulosti podstoupily terapii CAR-T nebo jinou buněčnou terapii modifikovanou genem;
12. Pacienti po alogenní transplantaci, bez signifikantní akutní nebo chronické GVHD a kteří vysadili imunosupresiva po dobu alespoň 1 měsíce;
13. Známá alergie na kteroukoli složku anti-CLL-1 CAR-NK buněčné infuze nebo chemoterapeutického režimu (cyklofosfamid a fludarabin);
14. Jakákoli situace, o které se zkoušející domnívá, že ohrožuje bezpečnost subjektu nebo narušuje účel studie, nebo je považována za nevhodnou pro účast zkoušejícího;
15. postižený stavem, který ovlivňuje schopnost podepsat písemně formulář informovaného souhlasu nebo dodržovat postupy studie; neochotný nebo neschopný splnit studijní požadavky.