Mise en place d'une Plateforme de Diagnostic Personnalisé des Maladies Rénales Rares (NIKE)
L'insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème de santé majeur, avec une incidence et une prévalence en constante augmentation et la menace d'une véritable « épidémie ». Des preuves convergentes suggèrent une prévalence élevée d’étiologie génétique dans les maladies rénales rares et la liste des nouveaux gènes responsables de la maladie est constamment mise à jour. Les progrès récents dans les technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS) ont entraîné une amélioration significative du diagnostic des maladies rénales rares. Malgré cela, NGS génère un grand nombre d’informations qui doivent être correctement analysées par les efforts conjoints des généticiens, des néphrologues et des bioinformatiques afin d’intégrer les informations cliniques et génétiques de manière personnalisée. De plus, dans des cas sélectionnés, la contribution des chercheurs s'avère essentielle pour le développement de modèles expérimentaux de la maladie afin d'étudier et de comprendre les caractéristiques pathogéniques et de proposer une approche thérapeutique personnalisée. Un paradigme de diagnostic aussi innovant et intégré est actuellement disponible dans quelques centres à travers le monde et ne peut pas être facilement transposé dans la pratique clinique quotidienne.
Le but de l'étude est de mettre en place un algorithme de diagnostic intégré pour étendre les dernières stratégies personnalisées de diagnostic et de traitement des maladies rénales rares à tous les patients de la région Toscane, âgés de moins de 40 ans, atteints d'une maladie rénale. Cet algorithme reposera sur un échange constant entre les centres participants et une équipe multidisciplinaire dédiée. Les performances diagnostiques et thérapeutiques seront validées au niveau européen.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Firenze, Italie
- Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi
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Firenze, Italie
- Meyer Children's Hospital IRCCS
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Firenze, Italie
- USL Toscana Centro
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Pisa, Italie
- Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- antécédents familiaux de maladie rénale et/ou de consanguinité parentale ;
- atteinte extra-rénale (par ex. surdité neurosensorielle);
- résistance au traitement (par exemple immunosuppresseur);
- acidose métabolique ou alcalose métabolique en l'absence d'insuffisance rénale ;
- détection échographique d'au moins 2 lésions kystiques dans chaque rein ou néphrocalcinose ;
- détection échographique des anomalies congénitales des reins et des voies urinaires (CAKUT) et de stade CKD ≥ 2 selon la définition KDIGO
- formulaire de consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- âge > 40
- refuser de participer à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Variantes pathogènes
Les variantes répondant aux critères de priorisation bioinformatiques de pathogénicité selon les directives de l'ACMG et le phénotype clinique, et les variantes déjà rapportées dans la littérature seront définies comme des variantes pathogènes.
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Les patients seront référés pour un conseil génétique au centre de coordination de l'étude.
Cela conduira à un diagnostic génétique concluant.
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Expérimental: Variantes potentiellement pathogènes
Les variantes répondant aux critères de priorisation bioinformatiques mais qui ne sont apparemment pas en corrélation avec le phénotype clinique et n'ont pas été rapportées auparavant dans la littérature seront définies comme des variantes potentiellement pathogènes.
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Les patients et les membres de leur famille subiront une réévaluation clinique approfondie au centre de coordination de l'étude pour identifier les poignées diagnostiques de la maladie suspectée sur la base du résultat du test génétique (phénotypage inverse).
La réévaluation clinique pourrait inclure la réalisation d’essais cliniques et instrumentaux complémentaires, ainsi que d’autres consultations spécialisées.
Cela conduira à un diagnostic génétique concluant dans une proportion importante de cas, qui bénéficieront ensuite d'un conseil génétique.
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Expérimental: Variantes d'importance inconnue (VUS)
Les variantes correspondant au phénotype mais ne répondant pas aux critères de priorisation bioinformatiques seront définies comme des variantes de signification clinique incertaine (VUS)
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Les enquêteurs effectueront une évaluation fonctionnelle à l'aide de cellules progénitrices rénales dérivées de l'urine (u-RPC) pour établir le rôle des variantes dans la détermination du phénotype clinique.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Validation du diagnostic génétique
Délai: De l'inscription (tests génétiques) jusqu'à la date de retour des résultats des tests génétiques (jusqu'à 6 mois)
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Les enquêteurs évalueront le rôle des variantes potentiellement pathogènes et des variantes de signification clinique incertaine (VUS) dans la détermination d'un diagnostic génétique concluant par réévaluation du patient (phénotypage inverse) ou études fonctionnelles in vitro. Dans le détail, après les résultats de l'ES, une équipe multidisciplinaire évaluera les résultats du séquençage et demandera éventuellement des investigations complémentaires (ex. : tests de laboratoire ou d'imagerie, consultations spécifiques, etc.) au patient et/ou à un membre de sa famille afin de rechercher signes auparavant non détectés/négligés des maladies génétiques suggérées par l'ES (phénotypage inverse). Des études fonctionnelles in vitro sur l'u-RPC seront demandées chez un sous-ensemble de patients. Le nombre de patients avec un diagnostic concluant obtenu grâce à ces stratégies contribuera au taux de diagnostic global du flux de travail (nombre de diagnostic génétique concluant/nombre de patients inscrits dans l'étude). |
De l'inscription (tests génétiques) jusqu'à la date de retour des résultats des tests génétiques (jusqu'à 6 mois)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Identification des voies moléculaires
Délai: De l'inscription (tests génétiques) jusqu'à la dernière visite du patient, estimé jusqu'à 12 mois
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Les enquêteurs visent à o identifier les voies moléculaires qui pourraient représenter des cibles thérapeutiques potentielles chez une sélection de patients porteurs de variants potentiellement pathogènes. Pour atteindre cet objectif, les enquêteurs effectueront un séquençage d'ARN unicellulaire sur des fragments de biopsie rénale de patients ayant subi une biopsie rénale diagnostique. Après avoir obtenu le transcriptome intracellulaire de cellules individuelles portant les variantes potentiellement pathogènes, les enquêteurs compareront leur profil d'expression d'ARN au même type de cellules obtenues à partir de patients non mutés. |
De l'inscription (tests génétiques) jusqu'à la dernière visite du patient, estimé jusqu'à 12 mois
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Explorez l’applicabilité de l’édition génétique dans les maladies rénales rares
Délai: De l'inscription (tests génétiques) jusqu'à la dernière visite du patient, estimé jusqu'à 12 mois
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Les enquêteurs exploreront l'applicabilité de l'édition génique CRISPR/Cas9 dans les maladies rénales rares grâce aux u-RPC obtenus à partir de patients porteurs de mutations pathogènes. Afin de parvenir au sauvetage des variantes causales de la maladie, les enquêteurs effectueront une correction stable des variantes génétiques identifiées grâce à l'approche d'édition génique CRISPR/Cas9, dans l'u-RPC isolé de patients porteurs de variantes pathogènes. |
De l'inscription (tests génétiques) jusqu'à la dernière visite du patient, estimé jusqu'à 12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies urologiques
- Attributs de la maladie
- Insuffisance rénale
- Maladie chronique
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Maladies urogénitales
- Maladies urogénitales masculines
- Maladies rénales
- Insuffisance rénale chronique
Autres numéros d'identification d'étude
- NIKE
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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