Opzet van een platform voor gepersonaliseerde diagnose van zeldzame nierziekten (NIKE)
Chronische nierziekte (CKD) is een groot gezondheidsprobleem, met een gestaag toenemende incidentie en prevalentie en de dreiging van een echte ‘epidemie’. Convergerend bewijs suggereert een hoge prevalentie van genetische etiologie bij zeldzame nierziekten en de lijst met nieuwe ziekteveroorzakende genen wordt voortdurend bijgewerkt. Recente ontwikkelingen op het gebied van next-generation sequencing (NGS)-technologieën hebben geleid tot een aanzienlijke verbetering in de diagnose van zeldzame nierziekten. Desondanks genereert NGS grote aantallen informatie die goed moet worden geanalyseerd door de gezamenlijke inspanningen van genetici, nefrologen en bio-informatici om klinische en genetische informatie op een gepersonaliseerde manier te integreren. Bovendien blijkt de bijdrage van onderzoekers in geselecteerde gevallen essentieel voor de ontwikkeling van experimentele modellen van de ziekte om de pathogene kenmerken te bestuderen en te begrijpen en een gepersonaliseerde therapeutische aanpak voor te stellen. Een dergelijk innovatief, geïntegreerd diagnostisch paradigma is momenteel in enkele centra over de hele wereld beschikbaar en kan niet eenvoudig worden vertaald in de dagelijkse klinische praktijk.
Het doel van de studie is het opzetten van een geïntegreerd diagnostisch algoritme om de nieuwste gepersonaliseerde diagnostische en behandelingsstrategieën voor zeldzame nierziekten uit te breiden naar alle patiënten in de regio Toscane, jonger dan 40 jaar met een nierziekte. Dit algoritme zal gebaseerd zijn op een constante dialoog tussen deelnemende centra en een toegewijd multidisciplinair team. Diagnostische en therapeutische prestaties zullen op Europees niveau worden gevalideerd.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Firenze, Italië
- Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi
-
Firenze, Italië
- Meyer Children's Hospital IRCCS
-
Firenze, Italië
- USL Toscana Centro
-
Pisa, Italië
- Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- familiegeschiedenis van nierziekte en/of ouderlijke bloedverwantschap;
- extrarenale betrokkenheid (bijvoorbeeld perceptief gehoorverlies);
- resistentie tegen behandeling (bijvoorbeeld immunosuppressiva);
- metabole acidose of metabole alkalose bij afwezigheid van nierfalen;
- ultrasone detectie van ten minste 2 cysteuze laesies in elke nier of nefrocalcinose;
- echografie detectie van aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen (CAKUT) en CKD-stadium ≥ 2 volgens KDIGO-definitie
- formulier voor geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- leeftijd > 40
- weigeren deel te nemen aan het onderzoek
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Pathogene varianten
Varianten die voldoen aan bioinformatische prioriteringscriteria voor pathogeniteit volgens de ACMG-richtlijnen en het klinische fenotype, en varianten die al in de literatuur zijn gerapporteerd, zullen worden gedefinieerd als pathogene varianten
|
Patiënten zullen worden doorverwezen voor genetische counseling naar het studiecoördinatiecentrum.
Dit zal leiden tot een sluitende genetische diagnose.
|
|
Experimenteel: Potentieel pathogene varianten
Varianten die voldoen aan de bioinformatische prioriteringscriteria, maar blijkbaar niet correleren met het klinische fenotype en niet eerder in de literatuur zijn gerapporteerd, zullen worden gedefinieerd als potentieel pathogene varianten.
|
Patiënten en hun familieleden zullen een grondige klinische herbeoordeling ondergaan in het studiecoördinatiecentrum om diagnostische handvatten van de vermoedelijke ziekte te identificeren op basis van het genetische testresultaat (omgekeerde fenotypering).
De klinische herbeoordeling kan de uitvoering van aanvullende klinische en instrumentele tests omvatten, evenals andere gespecialiseerde consultaties.
Dit zal in een substantieel deel van de gevallen leiden tot een sluitende genetische diagnose, die vervolgens genetisch advies krijgt.
|
|
Experimenteel: Varianten van onbekende betekenis (VUS)
Varianten die passen bij het fenotype, maar niet passen bij de bioinformatische prioriteringscriteria, zullen worden gedefinieerd als varianten van onzekere klinische betekenis (VUS).
|
De onderzoekers zullen een functionele beoordeling uitvoeren via uit urine afkomstige niervoorlopercellen (u-RPC) om de rol van varianten bij het bepalen van het klinische fenotype vast te stellen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Validatie van genetische diagnose
Tijdsspanne: Vanaf inschrijving (genetische tests) tot de datum van teruggave van genetische testresultaten (maximaal 6 maanden)
|
De onderzoekers zullen de rol van potentieel pathogene varianten en varianten van onzekere klinische betekenis (VUS) bij het bepalen van een sluitende genetische diagnose beoordelen door herbeoordeling van de patiënt (reverse fenotypering) of in vitro functionele studies. In detail zal een multidisciplinair team, na de resultaten van ES, de resultaten van de sequencing evalueren en uiteindelijk aanvullend onderzoek (bijvoorbeeld laboratorium- of beeldvormingstests, specifieke consultaties, enz.) aan de patiënt en/of familielid vragen om te zoeken naar voorheen onopgemerkte/over het hoofd geziene tekenen van de genetische ziekten die door ES worden gesuggereerd (omgekeerde fenotypering). Bij een subgroep van patiënten zal in vitro functioneel onderzoek naar u-RPC worden aangevraagd. Het aantal patiënten met een sluitende diagnose dat via deze strategieën wordt verkregen, zal bijdragen aan de algehele diagnostische snelheid van de workflow (aantal overtuigende genetische diagnoses/aantal patiënten dat aan het onderzoek deelneemt). |
Vanaf inschrijving (genetische tests) tot de datum van teruggave van genetische testresultaten (maximaal 6 maanden)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Identificatie van moleculaire routes
Tijdsspanne: Vanaf inschrijving (genetische tests) tot het laatste bezoek van de laatste patiënt, geschat op maximaal 12 maanden
|
De onderzoekers streven ernaar om o moleculaire routes te identificeren die potentiële therapeutische doelen kunnen vertegenwoordigen in een selectie van patiënten die drager zijn van potentieel pathogene varianten. Om dit doel te bereiken zullen de onderzoekers single-cell RNA-sequencing uitvoeren op nierbiopsiefragmenten van patiënten die een diagnostische nierbiopsie hebben ondergaan. Na het verkrijgen van een intracellulair transcriptoom van individuele cellen die de potentieel pathogene varianten dragen, zullen de onderzoekers hun RNA-expressieprofiel vergelijken met hetzelfde type cellen verkregen van niet-gemuteerde patiënten. |
Vanaf inschrijving (genetische tests) tot het laatste bezoek van de laatste patiënt, geschat op maximaal 12 maanden
|
|
Onderzoek de toepasbaarheid van genbewerking bij zeldzame nierziekten
Tijdsspanne: Vanaf inschrijving (genetische tests) tot het laatste bezoek van de laatste patiënt, geschat op maximaal 12 maanden
|
De onderzoekers zullen de toepasbaarheid van CRISPR/Cas9-genbewerking bij zeldzame nierziekten onderzoeken via u-RPC's verkregen van patiënten die drager zijn van pathogene mutaties. Om de ziekteveroorzakende varianten te redden, zullen de onderzoekers een stabiele correctie uitvoeren van genetische varianten die zijn geïdentificeerd via de CRISPR/Cas9-genbewerkingsaanpak, in u-RPC geïsoleerd uit patiënten die drager zijn van pathogene varianten. |
Vanaf inschrijving (genetische tests) tot het laatste bezoek van de laatste patiënt, geschat op maximaal 12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NIKE
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .