Combinaison de points de contrôle immunitaire dans les adénocarcinomes ésogastriques localement avancés ou métastatiques MSI/dMMR (CIME)

Critère d'intégration:

• Patient de sexe masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Patient atteint de MSI-H/dMMR, HER2 négatifavancé ou métastatique gastrique, jonction gastro-œsophagienne ou adénocarcinome œsophagien dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score combiné positif (CPS) ≥ 5.
• Patient devant être traité avec un traitement de première intention pour une maladie localement avancée/métastatique.

• Aucun traitement préalable par chimiothérapie pour une maladie localement avancée/métastatique.

  o Remarque - la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante est autorisée à condition que 6 mois se soient écoulés entre la fin de la chimiothérapie adjuvante et la récidive.

• Maladie mesurable (en dehors de tout champ irradié au cours des 6 derniers mois) définie comme au moins une lésion unidimensionnelle pouvant être mesurée avec précision comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie selon RECIST V1.1 (Annexe 01).

  • Remarque : Les lésions destinées à être biopsiées ne doivent pas être définies comme des lésions cibles.
  • Remarque : les lésions précédemment irradiées peuvent être sélectionnées comme lésion cible uniquement si une récidive/PD est documentée après RT.
• Patient avec PS ECOG 0 ou 1 (Annexe 02).
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants :

Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 109/L (sans apport de facteur de croissance dans les 14 jours) Plaquettes ≥ 100 109/L (sans transfusion pour les plaquettes dans les 7 jours) Hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion dans les 7 jours) Clairance de la créatinine selon l'IRC -IPE ≥ 30 mL/min/1,73 m2 Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert pour lesquels une bilirubine sérique totale ≤ 3 x LSN est acceptable) ASAT et ALAT ≤ 3 x LSN (ou jusqu'à 5 x LSN en cas de métastases hépatiques ou d'infiltration hépatique )

• La disponibilité d'un échantillon représentatif fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) du tissu tumoral primaire ou métastatique (résection ou biopsie) avec un rapport de pathologie associé doit être disponible. Cet échantillon de tumeur doit répondre aux critères de contrôle qualité/quantité suivants : ≥30 % de cellules tumorales et une surface tumorale ≥ 5 mm2 ou maladie biopsiable (voir critères d'inclusion suivants).

• Lésion tumorale visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané ou endoscopique répétable qui permet une biopsie à l'aiguille sans risque inacceptable de complications procédurales significatives, et adaptée à la récupération d'un minimum de 4 carottes avec un diamètre minimum d'aiguille : calibre 16.

  • Remarque 1 : Aspiration à l'aiguille fine, les biopsies osseuses ne satisfont pas aux exigences relatives au tissu tumoral.
  • Remarque 2 : Les lésions tumorales utilisées pour la biopsie ne doivent pas être des lésions utilisées comme lésions cibles RECIST 1.1, sauf s'il n'existe pas d'autres lésions adaptées à la biopsie. Si une lésion cible RECIST est utilisée pour la biopsie, la lésion doit avoir un diamètre maximum ≥ 2 cm.

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de dépistage (dans les 72 heures suivant la première dose des médicaments à l'étude) et doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives très efficaces en commençant par la visite de dépistage jusqu'à

  • 9 mois après la fin du traitement par oxaliplatine
  • 6 mois après la fin du traitement par fluorouracile
  • 5 mois après la fin du traitement par nivolumab ou botensilimab ou Balstilimab

  • 6 mois pour la capécitabine

    • La contraception très efficace est définie en annexe 03.

Remarque L'absence de potentiel de procréation est définie comme :

1. ≥ 50 ans et n’a pas eu de règles depuis plus d’un an.
2. Aménorrhéique depuis ≥ 2 ans sans hystérectomie et ovariectomie bilatérale et valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage postménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage).

3. Le statut est post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes.

   • Les patients de sexe masculin ayant une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la fin du traitement par oxaliplatine ou 3 mois après la dernière dose pour les autres traitements de l'étude. est reçu. Les hommes dont la partenaire est enceinte doivent accepter d'utiliser un préservatif ; aucune méthode de contraception supplémentaire n'est requise pour la partenaire enceinte.
   • Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée et doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures d'étude conformément au protocole.
   • Les patients doivent être couverts par une assurance médicale.

Critère d'exclusion:

• Cancer œsogastrique éligible à un traitement à visée curative
• Patients préalablement traités par anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 ou toute autre immunothérapie
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale ou une radiothérapie dans les moins de 4 semaines précédant le C1D1
• Patients présentant un AE persistant de grade > 1 lié à un traitement anticancéreux antérieur, sauf alopécie (tous grades), valeur biologique selon le critère I7.
• Patients présentant : une hypokaliémie, une hypomagnésémie, une hypocalcémie inférieure à la normale
• Patients présentant un allongement connu de l'intervalle QT/QTc, c'est-à-dire Intervalle QT/QTc supérieur à 450 ms pour les hommes et supérieur à 470 ms pour les femmes selon l'ECG d'inclusion.
• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.

Remarque : Les patients asymptomatiques présentant des lésions traitées du SNC sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

• Une maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC.
• Le patient n’a pas d’antécédents d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie médullaire.
• Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire aucune métastase au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière).
• Il n'y a aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé vers le SNC et le début du traitement à l'étude.
• Le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, résection neurochirurgicale dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude.

• Le patient n’a pas besoin de corticostéroïdes pour le traitement d’une maladie du SNC. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé. Une période minimale de sevrage de 10 jours pour les corticostéroïdes est requise.

  • Patients présentant une autre tumeur maligne, à moins que cette tumeur maligne ne devrait pas interférer avec l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude (carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer localisé de la prostate), ou sans signe de maladie pendant ≥ 2 années.
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
  • d'ILD ou de pneumopathie non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes.
  • Antécédents de greffe allogénique d’organe.
  • Troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences de l'étude.
  • Patient atteint de neuropathie sensorielle périphérique avec déficience fonctionnelle.
  • Patients présentant une maladie cardiaque active cliniquement significative ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois, antécédents de maladie cardiaque incontrôlée ou symptomatique.
  • Patient ayant reçu un traitement récent (dans les 7 jours précédant C1D1) ou concomitant par la brivudine.
  • Patient présentant une absence totale d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (taux d'uracile dans le sang ≥ 150 ng/mL) ou un déficit partiel en DPD (c.-à-d. taux sanguin d'uracile compris entre ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/mL)
  • Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) dans les 14 jours, soit un autre médicament immunosuppresseur dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénaliens (≤ 10 mg d'équivalent prednisone par jour) sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Patient ayant reçu une injection de vaccins vivants dans les 4 semaines précédant le C1D1. Des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune et BCG. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par ex. Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
  • Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans suivant le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs).
  • Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, comorbidité, traitement, infection active ou anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
  • Patients présentant :
• Hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] lors du dépistage) à moins que leur VHB ne soit contrôlé de manière stable par des analogues nucléosidiques (par exemple, l'entécavir ou le ténofovir) qui seront poursuivis pendant toute la durée de l'étude. Remarque : les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou infectés par le VHB résolus (définis comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Un test ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant le C1D1.
• Hépatite C active. Les patients positifs aux anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC, ou

• Infection par le VIH

  • Greffe antérieure d'organe ou de moelle osseuse.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.