Комбинация иммунных контрольных точек при местно-распространенной или метастатической MSI/dMMR эзогастральной аденокарциноме (CIME)

Критерии включения:

• Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
• Пациент с MSI-H/dMMR, HER2-отрицательным прогрессирующим или метастатическим раком желудка, желудочно-пищеводного перехода или аденокарциномой пищевода, опухоли которого экспрессируют PD-L1 с комбинированным положительным баллом (CPS) ≥ 5.
• Пациент, которому будет назначена терапия первой линии при местно-распространенном/метастатическом заболевании.

• Никакого предварительного лечения химиотерапией по поводу местно-распространенного/метастатического заболевания.

  o Примечание. Адъювантная или неоадъювантная химиотерапия разрешена при условии, что между завершением адъювантной химиотерапии и рецидивом прошло 6 месяцев.

• Поддающееся измерению заболевание (за пределами любого предыдущего поля облучения в течение последних 6 месяцев), определяемое как минимум одно одноразмерное поражение, размер которого можно точно измерить как ≥ 10 мм с помощью КТ в соответствии с RECIST V1.1 (Приложение 01).

  • Примечание. Поражения, подлежащие биопсии, не следует определять как целевые поражения.
  • Примечание: ранее облученные очаги могут быть выбраны в качестве целевых поражений только в том случае, если после лучевой терапии документирован рецидив/ПД.
• Пациент с ПС ЭКОГ 0 или 1 (Приложение 02).
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований:

Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 109/л (без поддержки фактора роста в течение 14 дней) Тромбоциты ≥ 100 109/л (без переливания тромбоцитов в течение 7 дней) Гемоглобин ≥ 9 г/дл (без переливания в течение 7 дней) Клиренс креатинина в соответствии с ХБП -EPI ≥ 30 мл/мин/1,73 m2 Общий сывороточный билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с болезнью Жильбера, для которых допустимо значение общего сывороточного билирубина ≤ 3 x ВГН) ASAT и ALAT ≤ 3 x ВГН (или до 5 x ВГН в случае метастазов в печень или печеночной инфильтрации) )

• Должно быть доступно репрезентативное фиксированное формалином и залитое в парафин (FFPE) образец первичной или метастатической опухолевой ткани (резекция или биопсия) с соответствующим отчетом о патологии. Этот образец опухоли должен соответствовать следующим критериям контроля качества/количества: ≥30 % опухолевых клеток и площадь поверхности опухоли ≥ 5 мм2 или заболевание, поддающееся биопсии (см. следующие критерии включения).

• Опухолевое поражение, видимое при медицинской визуализации и доступное для повторного чрескожного или эндоскопического отбора проб, что позволяет проводить пункционную биопсию без неприемлемого риска значительных процедурных осложнений и подходит для получения как минимум 4 кернов с помощью иглы минимального диаметра: 16 калибра.

  • Примечание 1: Тонкоигольная аспирация и биопсия костей не удовлетворяют требованиям к опухолевой ткани.
  • Примечание 2: Опухолевые поражения, используемые для биопсии, не должны быть очагами, используемыми в качестве целевых поражений RECIST 1.1, за исключением случаев, когда нет других поражений, подходящих для биопсии. Если для биопсии используется целевое поражение RECIST, то диаметр очага должен быть ≥ 2 см.

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность во время скринингового визита (в течение 72 часов после первой дозы исследуемых препаратов) и должны согласиться использовать высокоэффективные меры контрацепции, начиная с скринингового визита и до

  • Через 9 месяцев после окончания лечения оксалиплатином
  • Через 6 месяцев после окончания лечения фторурацилом
  • Через 5 месяцев после окончания лечения ниволумабом или ботенсилимабом или балстилимабом

  • 6 месяцев для капецитабина

    • Определение высокоэффективной контрацепции дано в Приложении 03.

Примечание. Недетородный потенциал определяется как:

1. возраст ≥ 50 лет и отсутствие менструаций более 1 года.
2. Аменорея в течение ≥ 2 лет без гистерэктомии и двусторонней овариэктомии и уровень фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке.

3. Статус: постгистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или перевязка маточных труб.

   • Пациенты мужского пола с партнером(ами) женского пола детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективные меры контрацепции на протяжении всего исследования, начиная с скринингового визита и через 6 месяцев после окончания лечения оксалиплатином или через 3 месяца после последней дозы для других исследуемых препаратов. получено. Мужчины, имеющие беременных партнерш, должны согласиться использовать презерватив; никаких дополнительных методов контрацепции беременной партнерше не требуется.
   • Пациент должен понять, подписать и датировать письменную форму добровольного информированного согласия до выполнения каких-либо процедур, специфичных для протокола, и должен быть в состоянии и желать соблюдать учебные посещения и процедуры в соответствии с протоколом.
   • Пациенты должны быть застрахованы медицинской страховкой.

Критерий исключения:

• Рак пищевода, подлежащий лечению с лечебной целью
• Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 или любую другую иммунотерапию.
• Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство или лучевую терапию менее чем за 4 недели до C1D1.
• Пациенты с персистирующим НЯ степени >1, связанным с предыдущим противораковым лечением, за исключением алопеции (все степени), лабораторное значение согласно критериям I7.
• Пациенты с: гипокалиемией, гипомагниемией, гипокальциемией меньше нормы.
• Пациенты с известным удлинением интервала QT/QTc, т.е. Интервал QT/QTc более 450 мс у мужчин и более 470 мс у женщин по данным ЭКГ включения.
• Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).

Примечание. Бессимптомные пациенты с пролеченными поражениями ЦНС допускаются к участию при условии, что они соответствуют всем следующим критериям:

• Измеримое заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
• В анамнезе у пациента не было внутричерепных кровоизлияний или кровоизлияний в спинной мозг.
• Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. метастазы в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг отсутствуют).
• Нет никаких доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и началом исследуемого лечения.
• Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевой терапии всего мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, нейрохирургической резекции в течение 21 дня до начала исследуемого лечения.

• У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе. Минимальный период выведения кортикостероидов составляет 10 дней.

  • Пациенты с другими злокачественными новообразованиями, за исключением случаев, когда ожидается, что это злокачественное новообразование будет мешать оценке конечных точек исследования (базально- или плоскоклеточный рак кожи, in-situ карцинома шейки матки, локализованный рак предстательной железы) или без признаков заболевания в течение ≥ 2 годы.
  • Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
  • ИЗЛ или неинфекционного пневмонита, требующего применения глюкокортикоидов.
  • История аллогенной трансплантации органов.
  • Психические расстройства или расстройства, вызванные злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований исследования.
  • Пациент с периферической сенсорной нейропатией с функциональными нарушениями.
  • Пациенты с клинически значимым активным заболеванием сердца или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев, с неконтролируемым или симптоматическим заболеванием сердца в анамнезе.
  • Пациент, недавно (в течение 7 дней до C1D1) или сопутствующий курс лечения бривудином.
  • Пациент с полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл) или частичным дефицитом ДПД (т.е. уровень урацила в крови от ≥ 16 нг/мл до < 150 нг/мл)
  • Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона) в течение 14 дней, либо другим иммунодепрессантом в течение 30 дней после приема первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов, замещающих надпочечники (эквивалент преднизолона ≤ 10 мг в день) разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
  • Пациент с инъекцией живых вакцин в течение 4 недель до C1D1. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа, желтая лихорадка и БЦЖ. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются.
  • Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, потребовавшее системного лечения в течение 2 лет после начала исследуемого лечения (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов или иммунодепрессантов).
  • Анамнез или текущие данные о любом состоянии, сопутствующих заболеваниях, терапии, любых активных инфекциях или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или не отвечают наилучшим интересам. участия пациента, по мнению лечащего исследователя.
  • Пациенты с документально подтвержденными:
• Активный гепатит B (хронический или острый; определяется как положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] при скрининге), если только их ВГВ не контролируется стабильно с помощью аналогов нуклеозидов (например, энтекавира или тенофовира), который будет продолжаться на протяжении всего исследования. Примечание. К участию допускаются пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита B (HBV) или с разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Тест на ДНК HBV должен быть проведен этим пациентам до C1D1.
• Активный гепатит С. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если ПЦР отрицательна на РНК ВГС или

• ВИЧ-инфекция

  • Предыдущая трансплантация органов или костного мозга.
  • Беременные или кормящие женщины.