Połączenie immunologicznego punktu kontrolnego w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakoraku przełyku MSI/dMMR (CIME)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
• Pacjent z MSI-H/dMMR, HER2-ujemnym zaawansowanym lub z przerzutami raka żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub gruczolakoraka przełyku, którego guzy wyrażają PD-L1 z łączną liczbą punktów dodatnich (CPS) ≥ 5.
• Pacjent wymagający leczenia pierwszego rzutu w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej/z przerzutami.

• Brak wcześniejszego leczenia chemioterapią w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej/z przerzutami.

  o Uwaga – chemioterapia uzupełniająca lub neoadjuwantowa jest dozwolona pod warunkiem, że pomiędzy zakończeniem chemioterapii uzupełniającej a nawrotem upłynęło 6 miesięcy.

• Mierząca choroba (poza jakimkolwiek wcześniej napromienianym polem w ciągu ostatnich 6 miesięcy) zdefiniowana jako co najmniej jedna jednowymiarowa zmiana, którą można dokładnie zmierzyć jako ≥ 10 mm za pomocą tomografii komputerowej zgodnie z RECIST V1.1 (Załącznik 01).

  • Uwaga: Zmiany przeznaczone do biopsji nie powinny być definiowane jako zmiany docelowe.
  • Uwaga: wcześniej napromieniane zmiany można wybrać jako zmianę docelową tylko wtedy, gdy po RT udokumentowany zostanie nawrót/PD.
• Pacjent z PS ECOG 0 lub 1 (Załącznik 02).
• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządów końcowych, określona na podstawie wyników następujących badań laboratoryjnych:

Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 109/L (bez wsparcia czynnikiem wzrostu w ciągu 14 dni) Płytki krwi ≥ 100 109/L (bez transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni) Hemoglobina ≥ 9 g/dL (bez przetoczenia w ciągu 7 dni) Klirens kreatyniny według CKD -EPI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta, u których dopuszczalne jest stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 3 x GGN) AspAT i ALAT ≤ 3 x GGN (lub do 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby lub nacieku wątrobowego )

• Musi być dostępna reprezentatywna próbka utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) tkanki guza pierwotnego lub przerzutowego (resekcja lub biopsja) wraz z powiązanym raportem patologicznym. Ta próbka guza musi spełniać następujące kryteria kontroli jakości/ilości: ≥30% komórek nowotworowych i powierzchnia guza ≥ 5 mm2 lub choroba podlegająca biopsji (patrz następne kryteria włączenia).

• Zmiana nowotworowa widoczna w obrazowaniu medycznym i dostępna do powtarzalnego pobierania próbek przezskórnych lub endoskopowych, która umożliwia biopsję gruboigłową bez niedopuszczalnego ryzyka znaczących powikłań zabiegowych i nadaje się do pobrania co najmniej 4 rdzeni z igłą o minimalnej średnicy: 16 G.

  • Uwaga 1: Aspiraty cienkoigłowe i biopsje kości nie spełniają wymagań dotyczących tkanki nowotworowej.
  • Uwaga 2: Zmiany nowotworowe wykorzystywane do biopsji nie powinny być zmianami docelowymi w skali RECIST 1.1, chyba że nie ma innych zmian nadających się do biopsji. Jeżeli do biopsji wykorzystuje się zmianę docelową RECIST, najdłuższa średnica zmiany musi wynosić ≥ 2 cm.

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas wizyty przesiewowej (w ciągu 72 godzin od pierwszej dawki badanego leku) i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych począwszy od wizyty przesiewowej do

  • 9 miesięcy od zakończenia leczenia oksaliplatyną
  • 6 miesięcy po zakończeniu leczenia fluorouracylem
  • 5 miesięcy od zakończenia leczenia niwolumabem lub botensilimabem lub balstilimabem

  • 6 miesięcy dla kapecytabiny

    • Definicja wysoce skutecznej antykoncepcji znajduje się w Załączniku 03.

Uwaga Potencjał niezdolny do zajścia w ciążę definiuje się jako:

1. ≥ 50 lat i nie miesiączkowała dłużej niż 1 rok.
2. Brak miesiączki przez ≥ 2 lata bez histerektomii i obustronnego wycięcia jajników oraz poziom hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym w ocenie przed badaniem (przesiewowym).

3. Stan to stan po histerektomii, obustronnym wycięciu jajowodów lub podwiązaniu jajowodów.

   • Mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia oksaliplatyną lub 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki w przypadku innych terapii objętych badaniem jest otrzymywany. Mężczyźni mający partnerki w ciąży muszą zgodzić się na użycie prezerwatywy; nie jest wymagana żadna dodatkowa metoda antykoncepcji dla ciężarnej partnerki.
   • Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole oraz powinien być w stanie i chcieć podporządkować się wizytom studyjnym i procedurom zgodnie z protokołem.
   • Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym.

Kryteria wyłączenia:

• Rak przełyku kwalifikujący się do leczenia z zamiarem wyleczenia
• Pacjenci wcześniej leczeni anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4 lub jakąkolwiek inną immunoterapią
• Pacjenci poddawani operacji lub radioterapii w okresie krótszym niż 4 tygodnie przed C1D1
• Pacjenci z utrzymującym się AE stopnia >1 związanym z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, z wyjątkiem łysienia (wszystkie stopnie), wartość laboratoryjna według kryterium I7.
• Pacjenci z: hipokaliemią, hipomagnezemią, hipokalcemią mniejszą niż normalnie
• Pacjenci ze znanym wydłużeniem odstępu QT/QTc, tj. Odstęp QT/QTc dłuższy niż 450 ms dla mężczyzn i dłuższy niż 470 ms dla kobiet zgodnie z EKG włączającym.
• Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Uwaga: Kwalifikują się pacjenci bezobjawowi z leczonymi zmianami w OUN, pod warunkiem że spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

• Choroba mierzalna, zgodnie z RECIST v1.1, musi występować poza OUN.
• U pacjenta nie występowały w przeszłości krwotoki śródczaszkowe ani krwotoki do rdzenia kręgowego.
• Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. nie ma przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia kręgowego ani rdzenia kręgowego).
• Nie ma dowodów na przejściową progresję pomiędzy zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem leczenia badanego.
• Pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, resekcji neurochirurgicznej w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

• Pacjent nie ma stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN. Dopuszczalna jest terapia przeciwdrgawkowa w stałej dawce. W przypadku kortykosteroidów wymagany jest minimalny okres wypłukiwania wynoszący 10 dni.

  • Pacjenci z innym nowotworem złośliwym, chyba że nie oczekuje się, że ten nowotwór będzie zakłócał ocenę punktów końcowych badania (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, zlokalizowany rak prostaty) lub bez objawów choroby przez ≥ 2 lata.
  • Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
  • ILD lub niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego stosowania glikokortykosteroidów.
  • Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.
  • Zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
  • Pacjent z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniami czynnościowymi.
  • Pacjenci z klinicznie istotną czynną chorobą serca lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z niewyrównaną lub objawową chorobą serca w wywiadzie.
  • Pacjent niedawno (w ciągu 7 dni przed C1D1) lub jednocześnie leczony brywudyną.
  • Pacjent z całkowitym brakiem aktywności dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (poziom uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml) lub częściowym deficytem DPD (tj. poziom uracylu we krwi od ≥ 16 ng/ml do < 150 ng/ml)
  • Pacjenci ze schorzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) w ciągu 14 dni lub innym lekiem immunosupresyjnym w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki steroidów zastępujących nadnercza (odpowiednik ≤ 10 mg prednizonu na dobę) są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  • Pacjent, któremu wstrzyknięto żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed C1D1. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę i BCG. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie donosowe (np. Flu-Mist®) są żywymi, atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
  • Aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem (tj. z zastosowaniem środków modyfikujących przebieg choroby lub leków immunosupresyjnych).
  • Historia lub aktualne dowody dotyczące jakiegokolwiek stanu, chorób współistniejących, terapii, wszelkich aktywnych infekcji lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, przeszkodzić pacjentowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leżą w najlepszym interesie zdaniem badacza prowadzącego badanie do udziału pacjenta.
  • Pacjenci z udokumentowanymi:
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (przewlekłe lub ostre; definiowane jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego), chyba że ich HBV jest stabilnie kontrolowane za pomocą analogów nukleozydów (np. entekawiru lub tenofowiru), co będzie kontynuowane przez czas trwania badania. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci, którzy w przeszłości przebyli zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wyleczyli zakażenie HBV (definiowane jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). U tych pacjentów przed C1D1 należy wykonać badanie DNA HBV.
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny, lub

• Zakażenie wirusem HIV

  • Wcześniejszy przeszczep narządu lub szpiku kostnego.
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.