Kombination av immunkontrollpunkt i lokalt avancerade eller metastaserande MSI/dMMR esogastriska adenokarcinom (CIME)

Inklusionskriterier:

• Manlig eller kvinnlig patient ≥18 år vid tidpunkten för underskrift av informerat samtycke.
• Patient med MSI-H/dMMR, HER2-negativ avancerad eller metastaserad gastrisk, gastro-esofageal junction eller esofageal adenokarcinom vars tumörer uttrycker PD-L1 med en kombinerad positiv poäng (CPS) ≥ 5.
• Patienten ska behandlas med en förstahandsbehandling för lokalt avancerad/metastaserad sjukdom.

• Ingen tidigare behandling med kemoterapi för lokalt avancerad/metastaserande sjukdom.

  o Notera - adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi är tillåtet förutsatt att det har gått 6 månader mellan avslutad adjuvant kemoterapi och återfall.

• Mätbar sjukdom (utanför något tidigare bestrålat fält under de senaste 6 månaderna) definierad som minst en endimensionell lesion som kan mätas exakt till ≥ 10 mm med CT-skanning enligt RECIST V1.1 (Bilaga 01).

  • Obs: Lesioner avsedda att biopsieras bör inte definieras som målskador.
  • Obs: tidigare bestrålade lesioner kan endast väljas som målskada om återfall/PD dokumenteras efter RT.
• Patient med PS ECOG 0 eller 1 (bilaga 02).
• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat:

Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 109/L (utan tillväxtfaktorstöd inom 14 d) Trombocyter ≥ 100 109/L (utan transfusion för blodplättar inom 7 d) Hemoglobin ≥ 9 g/dL (utan transfusion inom 7 d) Kreatininclearance enligt CKD -EPI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom för patienter med Gilberts sjukdom för vilka ett totalt serumbilirubin ≤ 3 x ULN är acceptabelt) ASAT och ALAT ≤ 3 x ULN (eller upp till 5 x ULN vid levermetastaser eller leverinfiltration )

• Tillgänglighet av ett representativt formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) prov av den primära eller metastaserande tumörvävnaden (resektion eller biopsi) med en tillhörande patologirapport måste finnas tillgänglig. Detta tumörprov måste uppfylla följande kvalitets-/kvantitetskontrollkriterier: ≥30 % av tumörcellerna och en tumöryta ≥ 5 mm2 eller biopsierbar sjukdom (se nästa inklusionskriterier).

• Tumörskada synlig genom medicinsk avbildning och tillgänglig för repeterbar perkutan eller endoskopisk provtagning som tillåter kärnnålsbiopsi utan oacceptabel risk för betydande procedurkomplikationer, och lämplig för återvinning av minst 4 kärnor med en minsta nåldiameter :16-gauge.

  • Not 1: Finnålsaspirationer, benbiopsier uppfyller inte kravet på tumörvävnad.
  • Not 2: Tumörlesioner som används för biopsi bör inte vara lesioner som används som RECIST 1.1 mållesioner om det inte finns några andra lesioner som är lämpliga för biopsi. Om en RECIST-målskada används för biopsi, måste lesionen vara ≥ 2 cm i längsta diameter.

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screeningbesöket (inom 72 timmar efter den första dosen av studieläkemedel) och måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel som börjar med screeningbesöket t.o.m.

  • 9 månader efter avslutad behandling med oxaliplatin
  • 6 månader efter avslutad behandling med fluorouracil
  • 5 månader efter avslutad behandling med nivolumab eller botensilimab eller Balstilimab

  • 6 månader för capecitabin

    • Mycket effektiv preventivmedel definieras i bilaga 03.

Obs! Icke-fertil ålder definieras som:

1. ≥ 50 år och inte haft mens på mer än 1 år.
2. Amenorrheic i ≥ 2 år utan hysterektomi och bilateral ooforektomi och ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausal intervall vid förstudie (screening) utvärdering.

3. Status är post-hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering.

   • Manliga patienter med en eller flera kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel under hela studien från och med screeningbesöket till och med 6 månader efter avslutad behandling med oxaliplatin eller 3 månader efter den sista dosen för andra studiebehandlingar tas emot. Män med gravida partner måste gå med på att använda kondom; ingen ytterligare preventivmetod krävs för den gravida partnern.
   • Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga formuläret för frivilligt informerat samtycke innan eventuella protokollspecifika procedurer utförs och bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
   • Patienter måste omfattas av en sjukförsäkring.

Exklusions kriterier:

• Esogastrisk cancer kvalificerad för behandling med kurativ avsikt
• Patienter som tidigare behandlats med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 eller någon annan immunterapi
• Patienter med operation eller strålbehandling inom mindre än 4 veckor före C1D1
• Patienter med ihållande AE ​​Grad >1 relaterat till tidigare anti-cancerbehandling, utom alopeci (alla grader), laboratorievärde enligt kriterier I7.
• Patienter med: hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi mindre än normalt
• Patienter med känt förlängt QT/QTc-intervall d.v.s. QT/QTc-intervall längre än 450 msek för män och längre än 470 msek för kvinnor enligt inklusions-EKG.
• Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande metastaser från centrala nervsystemet (CNS).

Obs: Asymtomatiska patienter med behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

• Mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1, måste finnas utanför CNS.
• Patienten har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
• Metastaser är begränsade till lillhjärnan eller den supratentoriala regionen (dvs inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla eller ryggmärg).
• Det finns inga tecken på interimistisk progression mellan avslutad CNS-inriktad terapi och påbörjande av studiebehandling.
• Patienten har inte genomgått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling, strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling, neurokirurgisk resektion inom 21 dagar före påbörjad studiebehandling.

• Patienten har inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dos är tillåten. En minimal uttvättningsperiod på 10 dagar krävs för kortikosteroider.

  • Patienter med annan malignitet om inte denna malignitet inte förväntas störa utvärderingen av studiens effektmått (basal- eller skivepitelcancer i huden, in-situ-karcinom i livmoderhalsen, lokaliserad prostatacancer) eller utan tecken på sjukdom för ≥ 2 år.
  • Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
  • av ILD eller icke-infektiös pneumonit som kräver glukokortikoider.
  • Historik om allogen organtransplantation.
  • Psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
  • Patient med perifer sensorisk neuropati med funktionsnedsättning.
  • Patienter med kliniskt signifikant aktiv hjärtsjukdom eller hjärtinfarkt inom 6 månader, historia av okontrollerad eller symtomatisk hjärtsjukdom.
  • Patient med nyligen (inom 7 dagar före C1D1) eller samtidig behandling med brivudin.
  • Patient med fullständig frånvaro av dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) aktivitet (blod uracilnivå ≥ 150 ng/ml) eller partiell brist i DPD (dvs. blodets uracilnivå mellan ≥ 16 ng/ml och < 150 ng/ml)
  • Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) inom 14 dagar eller annan immunsuppressiv medicin inom 30 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser (≤ 10 mg daglig prednisonekvivalent) är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
  • Patient med levande vaccininjektion inom 4 veckor före C1D1. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gula febern och BCG. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
  • Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling inom 2 år efter starten av studiebehandlingen (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel eller immunsuppressiva läkemedel).
  • Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, samsjuklighet, terapi, aktiva infektioner eller laboratorieavvikelser som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i det bästa intresset. av patienten att delta, enligt den behandlande utredaren.
  • Patienter med dokumenterade:
• Aktiv hepatit B (kronisk eller akut; definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) såvida inte deras HBV är stabilt kontrollerad på nukleosidanaloger (t.ex. entecavir eller tenofovir) som kommer att fortsätta under hela studien. Obs: Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV DNA-test måste utföras på dessa patienter före C1D1.
• Aktiv hepatit C. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-RNA, eller

• HIV-infektion

  • Tidigare organ- eller benmärgstransplantation.
  • Gravida eller ammande kvinnor.