Combinación de punto de control inmunológico en adenocarcinomas esogástricos MSI/dMMR localmente avanzados o metastásicos (CIME)

Criterios de inclusión:

• Paciente masculino o femenino ≥18 años de edad al momento de la firma del formulario de consentimiento informado.
• Paciente con MSI-H/dMMR, HER2 negativo, adenocarcinoma gástrico, de unión gastroesofágica o de esófago avanzado o metastásico cuyos tumores expresen PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS) ≥ 5.
• Paciente que será tratado con una terapia de primera línea para enfermedad localmente avanzada/metastásica.

• Sin tratamiento previo con quimioterapia para enfermedad localmente avanzada/metastásica.

  o Nota: se permite la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante siempre que hayan transcurrido 6 meses entre la finalización de la quimioterapia adyuvante y la recurrencia.

• Enfermedad medible (fuera de cualquier campo irradiado previamente en los últimos 6 meses) definida como al menos una lesión unidimensional que se puede medir con precisión como ≥ 10 mm con tomografía computarizada de acuerdo con RECIST V1.1 (Apéndice 01).

  • Nota: Las lesiones destinadas a ser biopsiadas no deben definirse como lesiones diana.
  • Nota: las lesiones previamente irradiadas se pueden seleccionar como lesión objetivo solo si se documenta recurrencia/EP después de la RT.
• Paciente con PS ECOG 0 o 1 (Anexo 02).
• Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio:

Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 109/L (sin soporte de factor de crecimiento dentro de los 14 días) Plaquetas ≥ 100 109/L (sin transfusión de plaquetas dentro de los 7 días) Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sin transfusión dentro de los 7 días) Aclaramiento de creatinina según ERC -EPI ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert para quienes es aceptable una bilirrubina sérica total ≤ 3 x LSN) ASAT y ALAT ≤ 3 x LSN (o hasta 5 x LSN en caso de metástasis hepática o infiltración hepática )

• Debe estar disponible la disponibilidad de una muestra representativa fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE) del tejido tumoral primario o metastásico (resección o biopsia) con un informe patológico asociado. Esta muestra de tumor debe cumplir con los siguientes criterios de control de calidad/cantidad: ≥30 % de células tumorales y una superficie tumoral ≥ 5 mm2 o enfermedad biopsiable (ver los siguientes criterios de inclusión).

• Lesión tumoral visible mediante imágenes médicas y accesible para muestreo percutáneo o endoscópico repetible que permite una biopsia con aguja gruesa sin riesgo inaceptable de complicaciones procesales significativas, y adecuada para la recuperación de un mínimo de 4 núcleos con un diámetro mínimo de aguja: calibre 16.

  • Nota 1: Las aspiraciones con aguja fina y las biopsias óseas no satisfacen el requisito de tejido tumoral.
  • Nota 2: Las lesiones tumorales utilizadas para la biopsia no deben ser lesiones utilizadas como lesiones objetivo RECIST 1.1 a menos que no haya otras lesiones adecuadas para la biopsia. Si se utiliza una lesión diana RECIST para la biopsia, la lesión debe tener ≥ 2 cm de diámetro más largo.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección (dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio) y deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas altamente efectivas desde la visita de selección hasta

  • 9 meses después de finalizar el tratamiento con oxaliplatino
  • 6 meses después de finalizar el tratamiento con fluorouracilo
  • 5 meses después de finalizar el tratamiento con nivolumab o botensilimab o Balstilimab

  • 6 meses para capecitabina

    • La anticoncepción altamente eficaz se define en el Apéndice 03.

Nota El potencial no fértil se define como:

1. ≥ 50 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante más de 1 año.
2. Amenorreica durante ≥ 2 años sin histerectomía ni ooforectomía bilateral y un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección).

3. El estado es poshisterectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas.

   • Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas altamente efectivas durante todo el estudio, comenzando con la visita de selección hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento con oxaliplatino o 3 meses después de la última dosis para otros tratamientos del estudio. Esta recibido. Los hombres con parejas embarazadas deben aceptar usar condón; No se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada.
   • El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo y debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y procedimientos del estudio según el protocolo.
   • Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de esogástrico apto para tratamiento con intención curativa
• Pacientes tratados previamente con anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 o cualquier otra inmunoterapia
• Pacientes con cirugía o radioterapia en menos de 4 semanas antes de C1D1
• Pacientes con EA persistente Grado >1 relacionado con tratamiento anticancerígeno previo, excepto alopecia (todos los grados), valor de laboratorio según criterio I7.
• Pacientes con: hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia menor de lo normal.
• Pacientes con prolongación conocida del intervalo QT/QTc, es decir Intervalo QT/QTc superior a 450 ms para hombres y superior a 470 ms para mujeres según el ECG de inclusión.
• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa.

Nota: Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

• La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
• El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal ni de hemorragia de la médula espinal.
• Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis al mesencéfalo, la protuberancia, la médula o la médula espinal).
• No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio del tratamiento del estudio.
• El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, resección neuroquirúrgica dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• El paciente no tiene necesidad continua de corticosteroides como tratamiento para la enfermedad del SNC. Se permite la terapia anticonvulsivante en dosis estable. Se requiere un período mínimo de lavado de 10 días para los corticosteroides.

  • Pacientes con otras neoplasias malignas, a menos que no se espere que esta neoplasia maligna interfiera con la evaluación de los criterios de valoración del estudio (carcinoma de piel de células basales o escamosas, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de próstata localizado), o sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años.
  • Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
  • de EPI o neumonitis no infecciosa que requieren glucocorticoides.
  • Historia del alotrasplante de órganos.
  • Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.
  • Paciente con neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional.
  • Pacientes con enfermedad cardíaca activa clínicamente significativa o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, antecedentes de enfermedad cardíaca sintomática o no controlada.
  • Paciente con tratamiento reciente (dentro de los 7 días anteriores a C1D1) o concomitante con brivudina.
  • Paciente con ausencia total de actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml) o déficit parcial de la DPD (es decir, nivel de uracilo en sangre entre ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml)
  • Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) dentro de los 14 días u otro medicamento inmunosupresor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal (≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  • Paciente con inyección de vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla y BCG. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej. Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
  • Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad o fármacos inmunosupresores).
  • Historial o evidencia actual de cualquier condición, comorbilidad, terapia, cualquier infección activa o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para usted. del paciente a participar, a juicio del Investigador tratante.
  • Pacientes con documentado:
• Hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] en el momento de la selección) a menos que su VHB esté controlado de manera estable con análogos de nucleósidos (p. ej., entecavir o tenofovir), que se continuarán durante la duración del estudio. Nota: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos pacientes antes de C1D1.
• Hepatitis C activa. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC, o

• infección por VIH

  • Trasplante previo de órgano o médula ósea.
  • Mujeres embarazadas o en período de lactancia.